澳大利亚抗凝血类杀鼠剂的非靶标影响与管控

张正炜，陈 秀,2

(1.上海市农业技术推广服务中心，上海 201103；2.上海市农药检定所，上海 201103)

抗凝血类杀鼠剂(anticoagulant rodenticides, ARs)的创制和应用在人类鼠害防控史上具有里程碑意义。抗凝血类杀鼠剂的慢性毒性作用降低了靶标的拒食性，从而大幅提高了灭鼠效果；而其中毒过程的可逆性又大大增强了其对非靶标生物的安全性。鉴于上述2 个方面的优点，抗凝血类杀鼠剂一经问世便迅速在世界范围内普及应用，经过不断的改良创新逐步成为当今化学灭鼠的首选药剂。

杀鼠灵(warfarin)是第1 个被商业化推广应用的抗凝血类杀鼠剂，此后抗凝血类杀鼠剂不断发展，并在全球范围内被广泛用于鼠害治理。因此人类在灭鼠领域得以摆脱对剧毒化合物的依赖，使得化学灭鼠进入了一个相对安全的时期。在澳大利亚，投放抗凝血类杀鼠剂毒饵也是许多岛屿和保护区根除入侵害鼠种群，保护和重建本地生物多样性最常用的方法[1]。

由于抗凝血类杀鼠剂不具备对靶标物种的选择毒性，而作为人类投放到自然界中的有毒化学物质，抗凝血类杀鼠剂的非靶标中毒问题也同样在所难免。澳大利亚野生动物资源极为丰富，并且由于抗凝血类药剂对非靶标动物的毒害具有一定隐蔽性，其所造成的生态影响也往往难以较为直观地衡量与评价，所以这对澳大利亚的抗凝血类杀鼠剂的风险管控措施提出了不小的考验。鉴于我国当前应用的杀鼠剂类型与澳大利亚并无二致，澳大利亚在抗凝血类杀鼠剂的应用过程中所面临的诸多问题与困境应当引起我们的重视，其诸多管理举措与应对措施也值得我们学习借鉴。

1 抗凝血类杀鼠剂在澳大利亚的登记应用概况

澳大利亚一直面临严重的鼠患威胁，曾在1979-1980 年度和1984-1985 年度澳大利亚两度爆发严重的鼠灾，后一次鼠灾仅对农作物造成的直接损失就达4 000～5 000 万澳元[2]。2021 年澳大利亚又爆发严重鼠灾，有报道称其严重程度或已达近40 年来之最。运用毒剂进行化学防治是人为控制有害动物种群数量最方便有效的手段。鉴于严峻的有害动物防控压力，澳大利亚继续登记应用如氟乙酸钠(sodium fluoroacetate)、磷化锌(zinc phosphide)等许多在我国已禁用的动物毒剂。澳大利亚将杀鼠剂统一作为脊椎动物毒剂(Vertebrate Poison)登记管理，而抗凝血类药剂占登记脊椎动物毒剂的近70%[3]。

1.1 澳大利亚登记应用的抗凝血类杀鼠剂品种

截至2020 年9 月，澳大利亚登记的尚在有效期内的抗凝血类脊椎动物毒剂产品共有168 个，涉及9 种有效成分。防治对象除各种害鼠等传统啮齿目靶标外，还有澳大利亚著名的入侵兔形目靶标欧洲野兔，而杀鼠酮钠盐(pindone sodium)是唯一登记应用于兔子种群控制的抗凝血类药剂。登记的抗凝血类商品中近90%为毒性较强的第2 代抗凝血类药剂，其中溴鼠灵(brodifacoum)的相关登记产品最多，占澳大利亚登记抗凝血类药剂的40%以上；其次为鼠得克(difenacoum)和溴敌隆(bromadiolone)，占比分别为22.6%和14.9%[4](表1)。

表1 澳大利亚抗凝血类产品登记情况

1.2 澳大利亚抗凝血类杀鼠剂主要登记企业

包括欧盟主要的杀鼠剂供应商 PelGar International (AUS) Pty Ltd，Liphatech S.A.S.，Bell Laboratories, Inc.，Bayer CropScience Pty Ltd，Bayer CropScience Pty Ltd 等在内，在澳大利亚登记抗凝血类杀鼠剂产品的企业共有33 家。其中登记商品数量最多的为PelGar International (AUS) Pty Ltd，登记品种为溴鼠灵和鼠得克，相关产品总计33 个，占澳大利亚登记抗凝血类杀鼠剂产品总数的近20% (表2)。

表2 澳大利亚抗凝血类杀鼠剂商品主要登记企业

1.3 澳大利亚抗凝血类杀鼠剂的管理与使用

在澳大利亚的药物及毒物统一分级标准[5]中绝大多数抗凝血类杀鼠剂产品被列为5 级(Caution)或6 级(Poison)。这意味着大部分抗凝血类杀鼠剂产品可直接销售给公众，而并不需要通过政府许可或其他专业途径。只有被列为7 级(Dangerous poison)的少数高浓度SGARs 产品需授权销售，并由通过授权的专业人员使用。

抗凝血类杀鼠剂在澳大利亚被广泛用于农业、保护地及住宅区的鼠害防治。在农业领域，抗凝血类杀鼠剂主要登记用于农业设施和粮食储藏区周围的鼠害防治。由于对农田害鼠具有良好的控制效果，20 世纪80 年代至90 年代，在新南威尔士州、南澳大利亚州等地区抗凝血类杀鼠剂同样被引入小麦、向日葵、大豆、甘蔗等大田作物种植区的鼠害防治，并被大范围投放[6-9]。出于环境和生物多样性保护的目的，抗凝血类杀鼠剂被用于岛屿和自然保护区入侵害鼠种群清除的历史则更为悠久，并且仍是目前最有效的手段之一[10]。随着管控的日趋严格，抗凝血类杀鼠剂品种已经极少作为植物保护剂登记使用。只有第1 代抗凝血类杀鼠剂的少数产品尚登记用于菠萝种植园、甘蔗地以及澳洲坚果园等有限场所的鼠害防治。而溴敌隆等第2 代抗凝血类杀鼠剂则需要向澳大利亚农药和兽药管理局(APVMA)提出豁免使用申请，经评估通过后才能紧急用于农田鼠害防治。

2 澳大利亚的抗凝血类杀鼠剂对非靶标的影响

抗凝血剂(anticoagulant)是指能够除掉或抑制血液中的某些凝血因子，从而阻止血液凝固的一类化学物质。抗凝血剂在临床上主要用于血栓等疾病的治疗。当将其应用于有害生物防治领域时，对于健康的脊椎动物靶标而言，过量抗凝血剂的摄入则会导致内脏出血不止，直至死亡。抗凝血剂的发现源于20 世纪40 年代对加拿大牛的甜苜蓿病的研究，这一研究导致了双香豆素(dicoumarol)的发现。香豆素类物质与维生素K 化学结构类似，主要通过间接阻断靶标体内维生素K 的循环而发挥作用。维生素K 又被称为凝血维生素，是脊椎动物血液正常凝固的关键成分。此类物质通过拮抗维生素K 使肝脏合成凝血酶原等受阻而抗凝。因为此类抗凝血剂不会对体内业已形成的凝血因子起作用，故只有当这些已形成的因子耗尽后抗凝作用才能显症，所以其作用开始较为缓慢，但作用持续时间较长。

抗凝血类杀鼠剂通常被分为2 种，即第1 代抗凝血类杀鼠剂(FGARs)和第2 代抗凝血类杀鼠剂(SGARs)。SGARs 通常比FGARs 具有更高的急性毒性[11]。FGARs 要求靶标连续多天进食，以积累药量达致死剂量才能达到杀灭效果。与FGARs 不同，毒性更强的SGARs 单次取食即足以致命。在抗凝血类药物药效发挥之前，靶标可以继续进食，并在体内积累远超致死剂量的抗凝血剂。虽然不同杀鼠剂在动物体内的保留时间差别很大，但一般来讲SGARs的保留时间最长。美国环保署(EPA)估计属于FGARs的杀鼠灵在禽类肝脏中的保留时间为35 d；而属于SGARs的溴敌隆和溴鼠灵在禽类肝脏中的保留时间分别可达248 d 和217 d[12]。

SGARs在肝脏组织中的长时间留存为生物富集和生物放大提供了条件。同时，靶标物种由于中毒而引起的行为改变更加剧了捕食者的2 次中毒风险。如已有报道的ARs 致死前效应有：小林姬鼠(Apodemus sylvaticus)和堤岸田鼠(Clethrionomys glareolus)存在逃逸反应速度降低和反常活动[13]；褐家鼠(Rattus norvegicus)活动周期发生改变，受到惊吓时的应激逃脱反应也由迅捷变为呆滞[14]。

2.1 抗凝血类杀鼠剂在澳大利亚生态系统中的暴露

澳大利亚生物多样性极为丰富，其生态系统中的风险生物种群与欧洲和北美等野生动物抗凝血类杀鼠剂中毒研究较为充分的北半球地区又有所不同。Lohr 和Davis[15]发表于2018 年的一项统计显示，澳大利亚堪培拉地区、诺福克岛地区和除南澳大利亚以外的所有澳大利亚州都有野生动物抗凝血类杀鼠剂中毒的记录。共有包括31 种鸟类、5 种哺乳动物和1 种爬行动物在内的37 种野生动物被报道明确受到抗凝血类杀鼠剂中毒为害，其中不乏被列为易危物种(vulnerable species)的草原袋鼠(Bettongia lesueur)、塔斯马尼亚面鸮(Tytonovaehollandiae castanops)和北方巨海燕(Macronotes halli)，以及被列为濒危物种(endangered species)的诺福克岛布布克鹰鸮(Ninox novaeseelandiae unulata)和南方巨海燕(Macronotes giganteus)等保护动物。

调查同时指出当前针对爬行动物的抗凝血类杀鼠剂影响和爬行动物潜在的对抗凝血类杀鼠剂生物放大作用的研究尚存在不足。由于爬行动物自身特点，其对抗凝血类杀鼠剂的耐受性要比鸟类或哺乳动物更高。所以鲜有2 次中毒案例报道并不意味着抗凝血类杀鼠剂对爬行动物安全。恰恰相反，澳大利亚丰富多样的爬行动物种群是抗凝血类杀鼠剂得以在生物链富集放大的重要一环。特别是在澳大利亚的干旱地区，爬行动物已成为抗凝血类杀鼠剂的重要传递媒介。因此，在生物多样性丰富的澳大利亚，更加需要重视抗凝血类杀鼠剂暴露对爬行动物的影响，并厘清爬行动物对抗凝血类杀鼠剂的生物放大作用对更高级捕食者所造成的威胁，这也是澳大利亚科学建立抗凝血类杀鼠剂生态毒理学评估体系的关键。

2.2 抗凝血类杀鼠剂暴露对人类健康的潜在威胁

在澳大利亚，除误食中毒的直接危害外，抗凝血类杀鼠剂暴露对人类健康的间接潜在威胁主要体现在2 个方面。一是澳大利亚部分原住民仍存在猎食爬行动物的习俗；二是杀鼠酮被大量用于兔子种群控制，而兔肉则成为抗凝血类杀鼠剂进入人体的又一途径。

对爬行动物的毒理学监测一直是杀鼠剂环境风险监测的薄弱环节，如我国的《农药登记资料要求》中针对杀鼠剂的非靶标毒性试验资料也只要求提交鸟类急性经口毒性试验资料和鱼类急性毒性试验资料。一方面，爬行动物异于哺乳动物的生理结构使得其对抗凝血类杀鼠剂具备一定抗药性，即便误食或2 次暴露也不会造成误杀，从而使得爬行动物的中毒事例鲜有报道；另一方面，由于缺乏统一的警示物种，世界范围内普遍缺乏对爬行动物的抗凝血类杀鼠剂2 次中毒的关注与研究。而澳大利亚干旱地区爬行动物种类丰富，这使得抗凝血类杀鼠剂的这一监管缺陷被放大。特别是一些食腐爬行物种的存在，进一步加剧了抗凝血类杀鼠剂在生物链中的富集。

1859 年欧洲野兔作为娱乐性捕猎对象被引入澳大利亚，之后在很短的时间内便迅速泛滥成灾，造成严重的生态问题。化学防治一直是澳大利亚控制兔子种群数量的主要手段之一。安全性相对较高的抗凝血类药剂杀鼠酮被引入作为兔毒登记使用，以取代氟乙酸钠等在人类聚居区使用时对儿童和宠物存在较高安全风险的急性毒剂。在澳大利亚农区，人们有食用兔肉的习惯，这使得杀鼠酮的使用对人类构成潜在的风险。虽然人们并不食用抗凝血剂积累最多的肝脏部分，一定程度降低了中毒的风险，但已有研究证实杀鼠酮也可以在家兔脂肪组织中积累与肝脏组织中相近的浓度[16]。

3 澳大利亚抗凝血类杀鼠剂的风险管控

EPA 和欧洲化学品管理局(ECHA)等均已对SGAR 采取了限制措施，包括限制非专业用户使用SGAR，限制相关产品的用途和规格，在儿童与宠物能接触到的地方必须配套毒饵盒等。英国虽然允许SGAR 用于户外，但设有专业部门监控SGAR 的施用模式和取食过程，并通过监测前哨动物仓鸮(Tyto alba)肝脏中的SGAR 残留情况，来评估SGAR 的暴露影响并及时调整SGAR 的应用策略。APVMA 于2020 年也对登记应用中的8 种抗凝血类杀鼠剂展开公众咨询，就抗凝血类杀鼠剂的使用模式广泛征求意见。鉴于抗凝血类杀鼠剂对公共卫生和农牧业生产的重要性，以及有效的替代产品的缺乏，澳大利亚仍无法摆脱对抗凝血类杀鼠剂的依赖。但面对抗凝血类杀鼠剂对生态及人类健康的负面影响，进一步严格管理措施已是迫在眉睫。

3.1 APVMA 对杀鼠剂产品的风险评估

澳大利亚已严格限制抗凝血类杀鼠剂在农田灭鼠中的应用。目前，在APVMA 登记的杀鼠剂只有包括磷化锌在内的少数品种在特定条件下可被用于有限范围的农田鼠害防治。作为鼠害综合防治的一部分，仅有属于FGAR 的杀鼠醚被批准在特定条件下用于有限范围的农田鼠害防治。此外，胆钙化醇作为替代产品已在APVMA 获准登记用于澳洲坚果和水果种植园等农业场所的鼠害防控，这将进一步降低抗凝血类杀鼠剂在农田及野外的使用频率和暴露风险。而特殊情况下杀鼠剂产品的超范围使用则需经过APVMA 审批。

APVMA 在审核杀鼠剂产品或签发使用许可时采取“以风险为基础的方法”(risk-based approach)，即要综合考虑所有可能的潜在风险，以及如何通过使用说明和安全指示等手段将其对人类、非靶标动物和生态环境的风险降至最低。杀鼠剂产品的应用风险是源于杀鼠剂活性成分或配方产品的固有特性。首先，要根据产品的标签说明对杀鼠剂的暴露剂量进行评估，以确定在产品投放后产品或活性物质对人类和非靶标动物，及在整个生态环境中的暴露剂量；然后，通过风险评估考查产品或活性物质的暴露水平及影响，以确定总体风险是否可接受。作为风险管理策略的一部分，杀鼠剂产品是否能够通过限制性投放等手段来降低应用风险，也是APVMA“以风险为基础的方法”所要考虑的重要方面。如果应用风险不能降低到可接受的水平，则产品登记或豁免使用申请将被驳回。

2021 年澳大利亚鼠害大发生期间，新南威尔士州初级产业部(NSW DPI)向APVMA 提请的紧急豁免溴敌隆超范围用于农田鼠害防治的请求也由于残留及生态安全方面的问题而被驳回。除了产品本身的安全性、有效性及商业标准外，对非靶标生物的影响已成为APVMA 在审核杀鼠剂紧急豁免使用申请时的重要评估内容。值得一提的是业已在我国被禁用的急性杀鼠剂磷化锌，却因其对非靶标相对较低的2 次毒性风险而被APVMA 批准紧急用于农田鼠害防治[17]。同时，APVMA 启动了急性杀鼠剂溴杀灵(bromethalin)及其相关2 级产品的登记程序[18]，以期进一步丰富杀鼠剂品种，降低对抗凝血类杀鼠剂的依赖。

3.2 澳大利亚杀鼠剂产品的应用监管

APVMA 对澳大利亚包括杀鼠剂在内的农药及兽药等化学产品的监管一直延伸到销售层面。在澳大利亚各州或地区政府一级也都设有相应的管理机构具体负责各自辖区的杀鼠剂管理，并且一些州的相关管理机构还不止1 个(表3)。这些地方机构则主要对应用层面的杀鼠剂使用进行管理。因为杀鼠剂产品一旦在APVMA 注册，并通过销售渠道到达用户手中后，就需要各州或地区政府通过地区法规、行业守则或技术规程等对杀鼠剂的使用作出约束。

表3 澳大利亚各州级行政区的杀鼠剂监管机构

同时，澳大利亚鼓励社会大众参与杀鼠剂应用监管。对于已通过审核或获得使用许可的杀鼠剂产品，当在严格按照标签的使用说明或许可证允许的条件使用时仍出现问题的，则可以通过“不良经历报告计划”(AERP)向APVMA 反馈。如发现有违规违法使用杀鼠剂等情况，则可直接向APVMA 或所在地区的监管机构报告。

4 结 语

尽管已有许多替代方案，但综合考虑杀鼠效果以及药代动力学方面的安全性，抗凝血类杀鼠剂仍是目前世界范围内鼠害化学防控的基石。考虑到凝血级联反应是脊椎动物高度保守的一种生理机制，抗凝血类杀鼠剂对靶标动物的威胁也是一个与之相伴而生、切实存在并且很难规避的问题。

如何趋利避害是人类在农药应用过程中所面临的一个永恒课题，抗凝血类杀鼠剂的使用更是如此。在抗凝血类杀鼠剂应用较早的地区，其2 次毒性的危害早已引起人们的广泛关注。许多国家和地区也采取了严格的管控措施来降低其负面危害。我国目前仍登记有相当一部分用于田间撒施的抗凝血类杀鼠剂产品。2017 年，随着新版《农药管理条例》的修订出台，我国也落实了对抗凝血类杀鼠剂的管控措施。2018 年全国在林业鼠害防治中溴敌隆的使用量即由2017 年的1 020.64 t，降至166.21 t，降幅达83.7%[19]。而抗凝血类杀鼠剂的使用不是一道简单的非此即彼的选择题，其应用情况需要更为科学严谨的综合性评估和判断。我国对抗凝血类杀鼠剂的管理与应用仍有进一步改进的空间。在有效防控鼠害为害的同时，未雨绸缪做好管控，避免重蹈澳大利亚的覆辙，杜绝生态灾难的发生。