败血症风险计算器在新生儿早发型败血症抗菌药物管理中的应用价值

杨帆，程玲，张敏，王琍琍，闻慧琴

1 安徽医科大学第一附属医院儿科，合肥 230000；2 安徽医科大学第一附属医院输血科

新生儿败血症是指新生儿真菌或细菌所引发的全身炎症反应综合征，是造成新生儿死亡的重要原因，约占新生儿病死率的16%［1］。新生儿败血症早期症状不明显，加之临床缺乏特异性的诊断方法，给疾病早期诊断带来一定困难［2］。目前，临床诊断新生儿败血症多依赖于血培养，但血培养容易受采血量、菌落含量等因素影响，阳性率较低［3-4］。而对于不能完全排除败血症的新生儿，往往会经验性使用大量抗菌药物，不仅会增加耐药风险，甚至还会引起坏死性小肠结肠炎等疾病，从而增加医疗负担。因此，对新生儿败血症进行有效的抗菌药物管理具有重要意义。败血症风险计算器（SRC）是国外学者建立的新生儿败血症风险预测模型，能够较为准确地预测新生儿败血症的发病风险，还可根据风险提出相应的抗菌药物使用建议，对降低血培养检验率和临床抗菌药物使用率具有显著效果［5］。但目前国内关于SRC 在新生儿败血症抗菌药物管理中应用的报道较少。倾向性匹配评分（PSM）可通过利用变量Logistic 回归模型，将匹配后研究对象各个特征变量的分布趋于平衡，更好地消除不同分组研究对象的基线资料差异，从而提高研究的临床价值。本研究基于PSM 方法探讨了SRC 在新生儿早发型败血症（EOS）抗菌药物管理中的应用价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择 2015 年 7 月—2021 年 6 月安徽医科大学第一附属医院收治的疑似EOS 新生儿64例。纳入标准：①入院时疑诊为EOS［6］；②新生儿日龄≤24 h、胎龄28～42 周；③临床病历资料完整。排除标准：①存在严重先天性畸形需外科手术者；②住院时间＜3 d 者；③入院前已确诊EOS 者。根据新生儿性别、是否自然分娩、出生体质量、母亲年龄、产前抗菌药物使用情况，通过SPSS软件基于PSM 法对接受SRC 评分辅助临床抗菌药物管理（观察组）和抗菌药物治疗参考新生儿败血症诊疗方案（对照组）新生儿进行1∶1 匹配，最终观察组和对照组各纳入32 例。其中，观察组男18 例、女14 例，自然分娩17例、剖宫产15例，出生时体质量（3 256±473）g，母亲年龄（28.52 ± 2.31）岁，产前使用抗菌药物2例；对照组男21例、女11例，自然分娩19例、剖宫产13 例，出生时体质量（3 182 ± 496）g，母亲年龄（27.97±2.96）岁，产前使用抗菌药物1例。两组临床资料具有可比性。本研究经安徽医科大学第一附属医院医学伦理委员会批准（批件号：安医一附院伦审-PJ2020-12-04），患儿监护人均知情同意并签署书面知情同意书。

1.2 抗菌药物管理方法 观察组首先通过SRC评估EOS 发生风险，评估参数包括本地区活产婴儿EOS 的发病率、孕周、胎膜早破时间、产前母体最高体温、产前母体有无B 族链球菌感染以及母体孕期抗菌药物使用情况［7］。其中，本地区活产婴儿EOS的发病率为0.62‰［8］。根据新生儿入院时临床风险分层分为“败血症表现、疑似表现、正常表现”三类［9］，并给予相应的推荐治疗意见，见表1、2。推荐治疗意见共5 种：①无需特殊处理；②密切观察；③完善血培养且密切观察；④考虑抗菌药物治疗且完善血培养；⑤经验性抗菌药物治疗。本研究设定SRC阳性结果为③④⑤。

表1 依据临床表现的新生儿败血症风险分层

对照组参照新生儿败血症诊疗共识给予相应的抗菌药物治疗，动态观察疑诊EOS新生儿入院36 h内临床表现和WBC计数、C反应蛋白（CRP）等判断感染的指标。未确定感染前，经验性选用广谱抗菌药物组合治疗；确定感染后，改用敏感抗菌药物治疗。若疑诊EOS新生儿临床症状未得到任何缓解，更换其他抗菌药物。无任何感染指征，则停用抗菌药物。

1.3 评价指标 比较两组入院时SRC评分（评分细则参照http：//www. kp. org/EOScalc）、住院时间、抗菌药物使用情况（包括使用例数和使用时间）、临床转归、并发症发生率、血培养检验、WBC计数和CRP等。

1.4 统计学方法 采用SPSS21.0 统计软件。符合正态分布的计量资料以表示，结果比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。预测效能分析采用受试者工作特征（ROC）曲线。P＜0.05 为差异有统计学意义。

表2 SRC风险分类处置方案

2 结果

2.1 两组入院时SRC 评分以及治疗、转归情况比较 见表3、4。

表3 两组入院时SRC评分、抗菌药物使用时间、住院时间、WBC计数、CRP比较（）

表3 两组入院时SRC评分、抗菌药物使用时间、住院时间、WBC计数、CRP比较（）

组别观察组对照组CRP（mg/L）22.54±3.57 19.78±7.91 1.799＞0.05 n 32 32 t P入院时SRC评分（分）3.13±0.74 2.71±0.63 2.445＜0.05抗菌药物使用时间（d）6.21±0.82 7.49±0.93 5.840＜0.05住院时间（d）10.25±0.64 9.25±0.82 5.438＜0.05 WBC计数（×109/L）33.61±2.81 31.79±6.54 1.446＞0.05

表4 两组使用抗菌药物、血培养检验及临床转归和并发症情况比较［例（%）］

2.2 WBC 计数、CRP 和 SRC 评分对 EOS 的预测效能分析 ROC 曲线分析显示，WBC 计数预测EOS的曲 线 下 面 积（AUC）为 0.877（95%CI：0.786～0.967），最佳截断值为32.42 × 109/L，此时其预测EOS 的灵敏度为96.30%、特异度为60.00%，阳性预测值为92.86%，阴性预测值为75.00%；CRP 预测EOS 的AUC为 0.578（95%CI：0.452～0.703），最佳截断值为20.17 mg/L，此时其预测EOS 的灵敏度为51.85%、特异度为40.00%，阳性预测值为82.35%，阴性预测值为13.33%；SRC评分预测EOS的AUC为0.928（95%CI：0.861～0.994），最 佳截 断 值 为1.679 分，此时其预测EOS 的灵敏度为96.30%、特异度为80.00%，阳性预测值为96.30%，阴性预测值为 80.00%。与 WBC 计数、CRP 相比，SRC 评分预测EOS的AUC、灵敏度、特异度明显提高。见图1。

图1 WBC计数、CRP、SRC评分预测EOS的ROC曲线

3 讨论

败血症是新生儿严重的感染性疾病之一，常见的致病菌为B族链球菌和大肠埃希菌。美国的一项流行病学调查数据显示，胎龄＜34 周的活产婴儿EOS 发病率为6‰，而胎龄22～24 周的活产婴儿EOS 发病率高达32‰［10］，提示胎龄越小的活产婴儿EOS 发病率越高。国内有学者指出，产前预防性应用抗菌药物能够降低EOS 的发病率，但其对EOS 的病死率并无明显影响［11］。目前，对于血培养阴性的EOS 新生儿诊疗仍存在争议。文献报道，最初经验性抗菌药物治疗多依据EOS 新生儿的临床表现，结合当地常见的病原菌谱，从而选择相应的抗菌药物［12］。但由于EOS 新生儿早期临床表现并不明显，临床多选择广谱抗菌药物，但对于抗菌药物使用时间和疗程无统一的标准［13］。

新生儿败血症诊疗共识指出，对于疑似EOS 新生儿应根据其临床表现，结合高危因素，在出生后尽早使用抗菌药物，排除诊断后应立即停用抗菌药物［14］；而对于临床表现不明显但存在高危因素的疑诊EOS 新生儿，建议尽早使用抗菌药物。但对于不能完全排除EOS 的新生儿，往往会经验性使用大量抗菌药物，不仅会增加耐药风险，甚至还会引起坏死性小肠结肠炎等疾病，从而增加医疗负担。因此，对新生儿败血症进行有效的抗菌药物管理具有重要意义。SRC 是美国Kaiser Permanente 研究中心建立的风险预测模型，在预测EOS 的发病风险中纳入了当地活产婴儿EOS 的发病率、胎龄、有无胎膜早破等高危因素，从而获得EOS 的发病风险系数，为EOS的临床诊断提供了极大帮助。近年来，SRC因无创、便捷、预测结果准确性良好等优势在国外新生儿医师预测EOS 发生风险中得到广泛应用［15-17］，但将其用于EOS 新生儿抗菌药物管理的研究相对较少。一项欧洲的单中心研究发现，相较于参照常规指南进行抗菌药物治疗的EOS 新生儿，使用SRC 的EOS新生儿能够减少44%经验性抗菌药物用量［18］。

本研究基于PSM 方法探索了SRC 在EOS 抗菌药物管理中的应用价值，结果显示，观察组入院时SRC 评分高于对照组，抗菌药物使用时间少于对照组、住院时间长于对照组，使用抗菌药物例数和血培养检验例数少于对照组，并发症发生率低于对照组，但两组WBC 计数、CRP 比较差异均无统计学意义。提示SRC 指导下的抗菌药物管理有助于降低疑诊EOS新生儿抗菌药物使用，缩短抗菌药物使用时间，降低血培养检验率，而住院时间增加可能与入院时SRC评分较高有关。两组临床转归比较差异无统计学意义，提示SRC 指导下的抗菌药物管理并不会影响疑诊EOS新生儿的临床转归。

本研究进一步采用ROC 曲线分析了SRC 对EOS的预测价值，结果发现，WBC计数、CRP、SRC评分预测 EOS 的AUC分别为 0.877、0.578、0.928，SRC 评分预测 EOS 的AUC高于 WBC 计数和 CRP，并且其灵敏度和特异度均较高。提示SRC在预测EOS新生儿中具有较高的临床价值。由于EOS 病情进展快，SRC 指导下的抗菌药物管理容易出现滞后性等问题，现有的研究缺少大样本量的回顾性分析来验证SRC 在预测EOS 中的准确性。国外有研究报道，SRC 本质上是基于危险因素得出的风险预测模型，但各地区活产婴儿EOS 的发病率、经济条件、临床医师依从性等均存在差异［19-20］，在一定程度上影响了SRC 的准确性。同时，大多数EOS 血培养阳性的新生儿早期临床表现不具有特异性，使用SRC 进行早期抗菌药物指导仍存在遗漏情况，导致延误治疗。对于减少过度使用抗菌药物的益处与延误治疗的风险，这两者的权衡常是影响临床医生选择SRC对EOS 新生儿进行抗菌药物管理的重要因素。因此，对于无明显临床表现的EOS新生儿，SRC评估后应密切观察其病情变化并及时调整治疗方案。

综上所述，疑诊EOS 新生儿通过SRC 指导抗菌药物管理能够缩短抗菌药物使用时间、降低血培养检验率，但对临床转归无明显影响。本研究存在一定不足之处，如纳入的样本量较小及各地区活产婴儿EOS 的发病率、医疗设施和人力资源存在差异等，SRC的有效性和安全性仍需在多中心、大样本量的随机对照研究中验证。