抗γ-氨基丁酸B受体脑炎伴小细胞肺癌临床分析及文献复习

魏玉惠，王娜，袁江，王钦，刘彤宇，武星星，王云甫

抗γ-氨基丁酸B受体（gamma-aminobutyric acid B receptor，GABAB-R）脑炎是自身免疫性脑炎（autoimmune encephalitis，AE）的一种类型，发病率不高，且临床阳性检出率低，以癫痫起病，伴有精神行为异常及意识改变[1,2]。现将我院确诊为抗GABAB受体脑炎的1例患者的临床表现、实验室检查、影像学检查以及诊治过程进行总结，合并文献分析，为临床早期的诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例资料

患者，男，57岁，主诉“发作意识障碍6 h”于2019年4月10日收入我院，文化程度为大学本科，既往有肺结节及吸烟病史。至发病12 d共发生3次全面强直阵挛发作，第12天开始出现定向力、近期记忆力、计算力障碍，伴有不自主手部摸索动作，烦躁不安、来回走动、入睡困难，进行性加重。第20天再发全面强直阵挛发作，伴口咽自动症。简易智力状况检查法（mini-mentalstate examination，MMSE）评估认知功能变化（病程第1天、13天、20天、31天，134天），见表1。血生化提示：肌酸激酶2 589 IU/L，肌酸激酶同工酶30 IU/L；梅毒螺旋体ELISA阳性，快速血浆反应素试验阴性，HIV、丙肝、乙肝阴性；肿瘤标志物正常；长程视频脑电图正常；脑脊液压力170 mmH2O，白细胞28×106/L，单核细胞95%，糖、氯化物、蛋白均正常，梅毒+，HIV阴性；AE抗体（脑脊液）：抗GABABR抗体IgG 1∶32，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体、抗α氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体1抗体、抗a-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸受体2抗体、抗富亮氨酸胶质瘤失活1蛋白抗体、抗接触蛋白相关蛋白2抗体阴性（微量样本多指标流式蛋白定量技术）。PET-CT：左肺癌并淋巴结转移可能性大，见图1。超声引导下纵膈淋巴结穿刺活检术病理：转移性小细胞肺癌，见图2。发病半年前胸部CT提示左肺下叶小结节（约0.6 cm）；发病当天及病程第18天胸部CT提示感染及纵膈淋巴结肿大；患者已出现右侧第四组淋巴结肿大，故无手术指征。经免疫调节治疗及放化疗3月后肺结节明显缩小（免疫治疗联合EP方案：帕博利珠单抗注射液200 mg d1，依托泊苷0.1 g d1～5，顺铂30 mg d1～5；放疗：PTV50Gy/25F），淋巴结明显消退，见图3。头颅MRI发病初至病程2周无异常；病程第25天左侧海马异常信号（T2WI、FLAIR高信号）；病程第45天左侧海马异常信号较前缩小；病程2月左侧海马高信号面积明显缩小；病程4月左侧海马区异常信号消失，见图4。诊断：①抗GABAB受体脑炎；②转移性小细胞肺癌。给予静脉注射丙种球蛋白（0.4 mg/kg，每日1次，连续7 d），口服奥卡西平（300 mg，每天2次），化疗等。病程4月后，患者无癫痫发作，认知功能恢复至基线水平，MMSE评分28分。

表1 患者病程中MMSE评分（分）

图1 PET-CT

图2 患者病理检查

图3 患者胸部CT演变

1.2 方法

对本例患者的流行病学资料、影像学资料、临床表现、脑脊液检查，治疗及预后进行回顾性分析总结，通过Pubmed数据库，通过输入“gamma-aminobutyric acid B receptor、autoimmune encephalitis”收集所有相关文献（检索时间截至2021年11月1日），得到所有与抗GABA-R脑炎相关的病例报道，采用描述性统计方法对临床表现、实验室检查及影像学特点进行分析。

2 结果

共检索英文文献74篇，累计分析抗GABAB受体脑炎患者134例。患者多以急性、亚急性起病，50~60岁多见，临床表现多见癫痫（93%），精神行为异常（67%），记忆障碍（45%），认知功能障碍（36%），意识水平改变（30%），其中意识障碍18%，其他少见的临床症状如发热、视觉幻觉、心律失常、低血压[3]、共济失调、失语、构音困难等。约57%的患者颅脑MRI表现为单侧或双侧颞叶内侧、海马区异常信号，以T2WI、FLAIR高信号多见，治疗后部分患者颅脑MRI病灶消失。常规脑电图异常多为颞区、额区慢波多见，部分伴异常癫痫波发放（36%）。伴有小细胞肺癌患者约占31%，胸腺瘤约占13%，前列腺癌1例，黑色素瘤1例。大部分患者使用类固醇激素、免疫球蛋白单用或联用，伴癫痫症状患者抗癫痫治疗，伴恶性肿瘤患者同时予以放化疗治疗。不伴恶性肿瘤患者，预后一般良好，部分遗留记忆障碍，伴小细胞肺癌及其他恶性肿瘤患者生存期较短，主要与肿瘤进展相关。

3 讨论

AE是指自身神经中枢抗原被识别为外源抗原，免疫杀伤功能激化，而发生的一系列炎症反应，从而导致疾病的发生[4]。抗GABAB受体脑炎属AE的一类，其抗GABABR抗体阳性，对免疫治疗反应良好。抗GABAB受体脑炎自2010年Lancaster等[5]报道以来，国内外也相继有病例报道，由于临床表现、脑脊液改变与普通病毒性脑炎相似，且AE抗体检出率不高，因此对该病的诊断并不容易，极易误诊为病毒性脑炎。

抗GABAB受体脑炎的临床表现多以急性或者亚急性癫痫发作起病[6]，多为全面强直性-阵挛发作，伴有精神行为异常，以及意识改变，以中老年男性多发，抗癫痫治疗效果一般欠佳。本例患者为57岁中老年男性，以癫痫首发，至发病12 d共抽搐发生3次，第20天再发抽搐，均表现为全面强直阵挛发作。发病初期虽及时予以抗癫痫药物治疗，但效果欠佳，于前12 d病程反复癫痫发作3次，后逐渐出现行为障碍、学习、记忆障碍及认知功能障碍等。因此，对于成年以后起病，以癫痫为首发症状，合并认知功能急剧下降，尤其是抗癫痫药物后效果不佳时，需考虑到免疫相关性可能。

抗GABAB受体脑炎诊断依靠AE抗体检测，血清和脑脊液标本均可进行，但因血清标本存在一定的假阳性和假阴性，故确诊主要依靠脑脊液[7]，故而我院本例患者仅送检脑脊液标本，未送检血清标本。抗GABAB受体脑炎作为AE的一种类型，发病率不高，且临床阳性检出率低，Guan等[8]对4 106例不明原因脑炎患者进行检测，仅12.9%患者AE抗体阳性，其中抗GABAB受体脑炎只占AE阳性的1.3%。且抗体检测费用及花费时长均较高，本例患者于入院1周后，脑脊液抗体检测出抗GABABR抗体阳性。因此阳性率低，花费高昂，耗时长的抗体检测，在一定程度上，对疾病的早期诊疗存在局限性，对于中老年患者，癫痫发作，尤其是全面强直阵挛发作，病因不明，尽管脑电图、头部影像学未发现异常，仍需完善脑脊液AE检查追查病因，即使抗体检测阴性，也不能轻易排除，没有条件进行自身抗体检查或自身免疫抗体阴性的患者，需密切随访患者病情变化、动态复查头颅及其他影像学改变，毕竟，癫痫发作是AE最常见临床表现，发生率高达80%[9]。对于临床表现符合AE的患者，需医师仔细甄别，全面思考，辅助其他检查，尽早明确诊断。

抗GABAB受体脑炎患者脑电图检查多数无特异性，少数异常对定位诊断存在指导意义，可为AE提供部分线索。本例患者长程视频脑电图检查未见明显异常，未能为明确诊断提供线索。颅脑MRI检查对诊断该疾病具有参考价值[10,11]。Lancaster发现约66%患者MRI影像学检查会出现异常信号改变，表现为一侧或双侧海马或颞叶内侧面T1WI低信号、T2WI/FLAIR高信号，或其他区域的T2WI/FLAIR异常信号（除外非特异性白质改变和卒中），但并不是抗GABAB受体脑炎特异性的诊断标准，也就是说，如果MRI检查正常也不能排除该病可能[12]，需要长期密切随访。研究显示对本病长时间随访发现病程最长的患者颅脑MRI异常是在起病120 d以后出现[13]。本例患者病程25 d才出现海马（颞叶内侧面）MRI信号异常，而患者症状却远在病灶出现前就存在，后期MRI海马区病灶消失，这种动态演变，需要反复复查颅脑MRI。因此动态复查颅脑MRI，利于发现病灶演变过程，可为诊断进一步提供影像学依据。

据报道，抗GABAB受体脑炎患者合并肿瘤发生概率高，约占50%左右，以小细胞肺癌多见[14,15]。本例患者发病半年前胸部CT提示右肺下叶小结节，发病时胸部CT见纵膈淋巴结肿大，后行PET-CT及穿刺活检，明确小细胞肺癌伴纵膈淋巴结转移。PET-CT能更早发现病灶的存在，建议尽早完善。一旦确诊AE尤其抗GABAB受体脑炎，即使胸部CT或其他部位检查未发现肿瘤性病变，强烈推荐完善PET-CT检查，无条件患者动态复查影像学、肿瘤标志物等检查。

抗GABAB受体脑炎治疗上推荐使用一线治疗，类固醇激素，免疫球蛋白、血浆置换等，二线治疗可选择利妥昔单抗、麦考酚酯等[16,17]。本例患者选用静脉注射丙种球蛋白，联合使用奥卡西平治疗，针对非小细胞肺癌行免疫调节及放化疗，继续随访，病程4月，患者无癫痫发作，认知功能恢复基线水平。本例患者有梅毒感染史，在发病早期考虑过血浆快速反应素阴性的神经梅毒可能，也需注意与AE鉴别：该病临床表现隐匿多样，可出现癫痫、认知功能障碍等，影像学检查多缺乏特异性，极易误诊，当前神经梅毒诊断依赖于血清学试验、脑脊液检查、神经症状和体征的综合分析[18]。

综上所述，抗GABAB受体脑炎患者诊断应依靠临床表现特征（尤其是抗癫痫治疗效果差的全面强直阵挛发作），影像学上双侧或单侧颞叶内侧异常信号，脑脊液或血清自身免疫性抗体检测，同时肿瘤筛查、脑电图等综合检查。该病鉴别诊断上要与病毒性脑炎进行区别，一般抗病毒治疗无效。不明原因的反复癫痫发作，合并认知功能急剧下降，头颅MRI等影像学早期未发现结构异常或其他如外伤等明确病因的病史，尤其是抗癫痫药物后效果不佳时，同时合并纵膈淋巴结肿大，需高度怀疑该病，进一步结合脑脊液抗体检测可明确诊断。抗GABAB受体脑炎易合并小细胞肺癌，积极行肿瘤筛查至关重要，早发现利于尽早行免疫及抗肿瘤治疗，从而提高患者生存期及生活质量。本文通过动态复查颅脑MRI，清晰地反映颅脑病灶的演变过程，为本病的诊断提供了新的影像学依据，为临床早期诊疗提供参考。