警惕胰腺纤维化

金麟　刘晓川

胰腺纤维化是一种以成纤维细胞活化为主，伴有细胞外基质沉积的胰腺慢性进展性的病理过程。其临床表现轻重不等。可无明显临床症状，亦可以有明显的多种临床表现，如腹痛、腹泻、腹胀、食欲下降、恶心、乏力、消瘦等;或因影响相关器官而出现糖尿病、黄疸、消化性溃疡等。胰腺纤维化与多种胰腺疾病的发生及发展密切相关，其中最主要的是慢性胰腺炎、胰腺癌相关纤维化。胰腺纤维化诊断的金标准是组织病理活检，但因其有创性及取材困难，限制了其应用。近些年一些无创影像学检查在胰腺纤维化的诊断，尤其是早期诊断方面的价值逐渐被临床证实。目前针对抑制胰腺纤维化的药物研究较多，但大部分都处在动物实验阶段，还需进一步临床试验研究，因此预防显得尤为重要。

胰腺纤维化定义及其病理生理机制

胰腺纤维化是指在多种胰腺疾病过程中成纤维细胞活化、细胞外基质异常沉积导致的胰腺慢性病理过程。胰腺慢性损伤导致细胞外基质成分（如胶原、蛋白聚糖、糖蛋白及弹性蛋白等）产生及降解失衡，是胰腺纤维化发生、发展的主要机制。

目前的研究表明，胰腺星形细胞（PSCs）的活化是导致胰腺纤维化形成的重要机制之一。胰腺星形细胞存在于正常胰腺组织中，呈梭形及星形，胞浆内含大量维生素A脂滴，一般情况下处于静止状态。当PSCs受到物理及化学刺激（如细胞因子、氧化应激、毒素及細胞压力）后被激活成肌成纤维细胞（MFB），进而增殖活跃，释放各种细胞因子，产生大量细胞外基质（ECM），最终导致胰腺纤维化。

胰腺纤维化与慢性胰腺炎、胰腺癌

胰腺纤维化与多种胰腺疾病的发生、发展密切相关，其中最主要的是慢性胰腺炎和胰腺癌。慢性胰腺炎与胰腺癌的临床症状有很多相似的地方，都可能出现腹痛、腹胀、腹泻、血糖异常、消瘦。而且慢性胰腺炎和胰腺癌都可以促使胰腺纤维化的发生和发展。

不可逆性纤维化是慢性胰腺炎最重要的病理特征之一，同时也严重影响了胰腺的生理功能，可引起反复腹痛、消化不良、代谢骨病和糖尿病等症状及并发症。另外有研究表明，胰腺腺泡坏死和巨噬细胞浸润在胰腺纤维化中也发挥了重要作用。其中胰腺腺泡坏死可通过释放多种物质激活PSCs，成为胰腺纤维化的启动因素;而巨噬细胞的浸润和极化可影响胰腺组织的再生修复过程。PSCs、腺泡细胞、巨噬细胞三者之间的相互作用，共同调节着慢性胰腺炎胰腺纤维化进程。此外，胰岛细胞、胰腺间充质干细胞、外泌体等，也参与了慢性胰腺炎的纤维化过程。

多项研究表明.胰腺纤维化可能是慢性胰腺炎和胰腺癌的共同病理学基础，并且与胰腺癌的进展、预后及药物治疗效果相关。癌症相关成纤维细胞（Cancer-assocaiated fibrosis， CAFs）是存在于实体肿瘤微环境中的一种间充质细胞，与多种肿瘤不良预后相关。CAFs可通过促进胰腺纤维化提高肿瘤细胞的存活性，降低化学治疗的敏感性，有利于肿瘤细胞的浸润和转移。

胰腺纤维化危险因素

引起胰腺纤维化的化学及代谢因素，主要包括乙醇、吸烟、高钙血症和高脂血症，其中乙醇是最主要的危险因素。研究表明，乙醇通过其代谢产物脂肪酸乙酯激活ERKl/2、JNK/SAPK和AP-1多个信号通路及前炎症细胞因子，促进胰腺纤维化;同时可通过加速胰腺腺泡坏死及激活PSCs向MFB转化，导致胰腺纤维化发生。吸烟可导致胰腺腺泡减少、导管过度增生及胰腺纤维化形成。

另外，胆道疾病，如胆石症、胆胰壶腹括约肌功能紊乱、急性慢性胆囊炎、胆管炎等，可引起胰液引流不畅，进而导致胰管压力增大、破裂，胰液外溢，最终引起胰腺急慢性炎症及纤维化形成。

同样，遗传性胰腺炎由于遗传学机制，导致胰酶在胰腺内激活，亦会引起胰腺慢性炎症及纤维化。其他危险因素还包括胰腺术后损伤、先天胰腺结构异常（环状胰腺、胰腺分裂症）、自身免疫胰腺炎等。

胰腺纤维化的检查诊断

组织病理学检查是目前诊断胰腺纤维化的金标准。根据纤维条索的沉积部位，胰腺纤维化分为小叶间纤维化、小叶内纤维化及导管周围纤维化;同时根据纤维化程度，分为轻度纤维化、中度纤维化及重度纤维化。但目前国际上尚无统一的胰腺纤维化分期诊断标准，常用分期标准有Ammann分期及Klop-pel和Maillet分期。

近些年无创影像学检查在胰腺纤维化诊断，尤其是早期诊断的研究越来越多。传统CT通过胰腺肿大或萎缩、胰管扩张、实质钙化等改变，间接提示胰腺纤维化。其中胰腺钙化是重度胰腺纤维化的一个独立预测因子，但对于早期胰腺纤维化诊断意义不大。而增强CT及CT灌注成像对胰腺纤维化程度的判断意义，还有待进一步研究。MRI具有较好的组织分辨率，可清晰地显示胰腺组织解剖结构及病理改变，对胰腺纤维化的诊断具有重要作用。胰腺纤维化在MRI平扫上表现为抑脂TIWI及T2WI序列低信号，并且T1加权图像上胰腺-肌信号强度比与胰腺纤维化级别呈负相关。磁共振功能成像如磁共振弥散加权成像（DWI）、体色素不相干运动（IVIM）、胰泌素增强MR胆胰管造影（S-MRCP）、磁共振扩散峰度成像（DKI）在早期胰腺纤维化的诊断有一定价值，但还有待未来进一步研究确定其诊断效能。

另外，弹性成像技术对胰腺纤维化的诊断，尤其是胰腺纤维化分期具有一定临床意义。其中超声弹性成像新技术-实时剪切波弹性成像（SW-EG）可准确、快速、可重复地用于胰腺纤维化分期，具有较好的临床应用前景。相比于SW-EG，超声内镜弹性成像（EUS-EG）在胰腺纤维化分期中的诊断效果更好，但因是侵入性操作，暂未在临床广泛应用。而磁共振弹性成像被公认为是最佳的无创性肝纤维化诊断方法，但目前在胰腺纤维化诊断中的研究较少。

胰腺纤维化的治疗

1.抗氧化剂。氧化应激可促进PSCs从静止期脂肪储存细胞转化为肌成纤维细胞，从而产生ECM导致纤维化。目前多项临床研究表明，在急性及慢性胰腺炎中氧化应激水平升高，而抗氧化能力降低，提示抗氧化剂可能成为治疗胰腺炎及其并发症的有效治疗药物。但传统抗氧化剂，如维生素、硒、姜黄素虽能提高患者血液中抗氧化剂水平，但对于胰腺炎症状及生活质量并无明显缓解作用。二乙基二硫代氨基甲酸盐（Di-ethyldithiocarbamate）、N-乙酰半胱氨酸（NAC）、辅酶Q10 （CoQ10）在动物实验中显示具有一定抗纤维化作用。另外，近些年有研究表明Nrf2激动剂富马酸二甲酯（DMF）在多种疾病中可有效发挥抗氧化及抗炎作用。DMF目前已被德国及美国批准用于多发硬化症治疗，国内外学者通过动物实验证明，长期服用DMF可有效改善罹患慢性胰腺炎小鼠的胰腺组织病理改变及生化异常，从而抑制胰腺纤维化。

2.中草药。中草药可有效缓解急性及慢性胰腺炎的临床症状，改善患者生活质量，已得到诸多证明。近些年动物实验表明中草药（包括中药方剂及多效性天然产物）在慢性胰腺炎的动物模型中通过调节细胞内多种信号通路（TGF-β1/Smad通路、NF-KB通路、JAK/STAT通路、Hedgehog通路），从而起到抗纤维化作用。其中多效性天然产物是指从药用植物中提取，并且分子结构已经确定的化学物质，包括6，7-二甲氧基香豆素（Scoparone）、牛磺酸（Taurine）、白藜芦醇（Resveratrol）、大黄素（Emodin）、大黄酸（Rhein）、表没食子茶素没食子酸酯（Epigallocatechin gal-late）、扁桃苷（Amygdalin）、姜黄素（Cur-cumin）、丹酚酸B（Salvianolic Acid B）、黄烷醇糖苷A（EruberinA）等。中药方剂是包含两种及以上药用植物和动物提取物组合而成，目前研究较多的是大柴胡汤剂及改良的小柴胡汤剂。另外，葛根素、乳脂球表皮生长因子8、异甘草素通过MARK、TGF-β1/Smad、ERK1/2和JNK1/2抑制PSCs活化，减轻胰腺纤维化。

3.免疫抑制剂。胰腺周围免疫细胞可释放促炎物质，进而激活PSCs并转化为纤维化表型，其中巨噬细胞的浸润和极化与PSCs相互作用，并促进胰腺纤维化。有研究表明成纤维细胞生长因子21（FCF-21）、达沙替尼通过抑制小鼠胰腺巨噬细胞活化减轻纤维化。另外，IL-17A抗体和FTY720（一种免疫抑制剂）分别通过抑制Th17细胞增殖和诱导外周血淋巴细胞骤减，缓解胰腺炎症和纤维化。

4.糖酵解途径抑制剂。国内外研究表明，在纤维化形成过程中，糖酵解被激活;而阻断糖酵解途径可抑制组织纤维化指标。因此，靶向抑制糖酵解过程可治疗胰腺纤维化。糖酵解抑制剂如2-脱氧葡萄糖（2-DC）、3PO（PFKFB3的小分子拮抗剂）、3-溴丙酮、碘乙酸盐和草案酸盐.可以诵过抑制瘢痕组织中成纤维细胞的ATP生成，进而抑制成纤维细胞活化、纤维化形成。另外，靶向抑制细胞内甘氨酸代谢途径，可减少TCF-β1介导的胶原产生，减缓纤维化进展。

胰腺纤维化预防

各种物理、化學刺激导致胰腺慢性炎症及损伤是胰腺纤维化的启动因素。因此，建议合理饮食（避免高脂、高钙饮食），少饮酒，忌烟，积极治疗胆道疾病，以及因先天和后天因素导致胰腺结构异常引起胰液分泌不畅的疾病。另外，积极治疗急性胰腺炎，避免进展为慢性胰腺炎。