妊娠合并乳头乳晕角化过度症1例报告并文献复习

骆冬兰 孔艳青

【关键词】乳头乳晕角化过度症；妊娠；黑褐色色素

中图分类号：R758.6 文献标识码：B 文章编号：1004-4949（2022）19-0094-04

乳头乳晕角化过度症（hyperkeratosis of nipple and areola，HNA）是一种罕见病，1923年由Tauber首次描述，1938年由Levy-Frankel对其临床表现进行首次报道[1]。乳头乳晕角化过度症的特征主要是乳头和（或）乳晕出现疣状角化过度，且存在黑褐色色素沉着。HNA往往不能自行消退，临床进行了较多尝试性的干预方法，取得的疗效差异较大。目前尚无采用随机双盲对照试验治疗HNA来验证某种治疗方法的安全性和有效性的研究报道。目前，妊娠合并痣样型乳头乳晕角化过度症鲜有报道，本文通过对妊娠合并乳头乳晕角化过度症1例患者进行报道分析，并对相关文献进行复习，主要内容包括HNA的定义、病因、流行病学、临床表现与分型、皮肤镜下及病理表现、相关鉴别诊断及治疗措施，现报道如下。

1 临床资料

患者，女，26岁，乳头和乳晕弥漫性增生变黑5年。患者5年前发现其乳头、乳晕颜色较深，自述自觉症状不明显，未接受相应诊治，伴随病程延长，其颜色不断加深，皮疹增厚。至患者孕期，乳头乳晕有较多增生物，且日渐增多，于2018年9月24日来我院就诊。患者既往身体健康，且无较特殊的疾病史与家族疾病史。体格检查：心、肺、腹未见明显异常。皮肤科检查：双侧乳头、乳晕皮肤角化增厚、表面粗糙，呈天鹅绒状，暗褐色，患者乳房外观情况见图1。双侧乳房未及“酒窝征”和“橘皮样”征；触诊未发现明显结节，挤压双侧乳头未见溢液，皮损醋酸白试验阴性，身体其他部位未见皮损。乳腺彩超未见异常。血常规、肝肾功、血脂血糖未见明显异常，梅毒和HIV阴性。组织病理检查显示：表皮角化过度，棘层乳头瘤样增生，真皮浅层血管和胶原纤维轻度增生，血管周围少量炎性细胞浸润，细胞HE染色见图2。诊断：痣样型乳头乳晕角化过度症。治疗：患者拒绝二氧化碳激光及手术治疗，故给予外用药物治疗：给予卡波三醇软膏外用，2次/d，连续治疗1个月，随访半年皮疹未见明显变化，目前还在随访中。

2 讨论

乳头乳晕角化过度症是一种良性疾病，具有散发性，在临床中较为罕见，此疾病特征主要是乳头和（或）乳晕出现疣状角化过度，往往出现黑褐色的色素沉着表现[2]。痣样HNA好发于20～30岁的女性，皮疹可呈疣状增生，通常累及双侧，偶有单侧受累的报道。妊娠期乳头的生理性变化不包括角化过度，乳头和/或乳晕的角化过度可能发生在炎症性疾病、黑棘皮病、表皮黑变病的延伸、雌激素治疗后和/或乳头和乳晕的痣样角化过度中。Higgins HW等[3]对25例妊娠相关的乳头角化过度症病例进行了临床病理分析，病变均为双侧，主要涉及乳头顶部，其中17例（68%）出现临床症状，包括压痛、瘙痒、触觉敏感或母乳喂养不适；9例（36%）只在怀孕或哺乳期间才会出现症状加重情况；22例（88%）症状在产后仍然存在。由此可见，妊娠相关的乳头乳晕角化过度症存在症状，且产后仍存在，可能是妊娠的一种生理变化，该疾病的临床病理特征应与痣样型乳头乳晕角化过度症相区别，因此学者建议将这种独特的临床病理变化称为妊娠期相关的乳头角化过度症。

2.1 病因 目前乳头乳晕角化过度症的病因不明。一些报道的病例似乎与药物有关，特别是雌激素、螺内酯和某些抗癌药物，有学者推测可能是病毒感染引起，但在乳头和乳晕角化过度的皮肤病变中未发现病毒DNA[4]。本病主要发生在女性青春期后、怀孕期间加重、分娩后改善，以及部分接受雌激素治疗的男性患者，提示激素可能在该病的发生中起重要作用。全基因组分析表明[5]，HNA中的基因表达与NNA中的基因表达有极大的不同。研究发现[6]，来自右侧病变的样本的基因组表达与左侧病变的基因组表达没有明显差异，提示遗传性或获得性基因突变（在胚胎发育过程中）可能导致同时出现双侧HNA。

2.2 流行病学 乳头乳晕角化过度症男女均可发病。然而大约80%的报告病例主要发生于20～30岁的女性。迄今为止，已报道了大约150例乳头和/或乳晕角化过度的病例[7]，但是实际患病率可能更高，因为本病通常无自觉症状，患者可能缺少足够的就诊动机。

2.3 临床表现和分型 乳头乳晕角化过度症会出现双侧乳晕、乳头皮肤色素加深情况，表现为暗褐色，具有对称性，乳晕范围明显扩大，具有较清晰边界，发生局部浸润。其表皮肥厚、粗糙，出现疣状突起，且为暗褐色斑块，沟纹明显增加，有的增深沟纹还会相互混合，从而形成更宽更深的线样深沟，使乳晕皮疹因侵害而表现为数小片状。患者无自觉症状，对其健康无显著影响。无家族史，通常不会出现内分泌疾病，无恶性肿瘤情况。乳头和乳晕過度角化的患者乳房X线摄影和超声检查通常无异常。过去，此疾病可分成3种类型：Ⅰ型为表皮痣的一种延伸类型，通常出现于单侧乳头和（或）乳晕；Ⅱ型往往合并其他皮肤疾病，在导致乳头、乳晕出现病变同时，往往会发生其他皮肤疾病，例如黑棘皮病、慢性湿疹等，通常出现于双侧部位；Ⅲ型为痣样型或者先天型，20～30岁女性患者为主要发病群体，受累范围通常为双侧乳头和（或）乳晕。现阶段，将乳头和乳晕角化过度分为2种类型：①原发性或特发性乳头和乳晕角化过度；②继发性乳头和乳晕角化过度，也包括接受雌激素治疗的孕妇和乳腺病变的男性出现乳头和乳晕角化过度患者。

2.4 皮肤镜检查及组织病理 虽然组织病理学检查是诊断的金标准，但它可能会在乳房上留下疤痕，因此患者对活检的接受度较低。目前尚未确定标准的皮肤镜诊断标准，但皮肤镜检查可在不采用活检的情况下做出正确诊断。Cinotti E等[8]报道显示，在皮肤镜检查中，乳头乳晕痣样角化过度症显示乳头状瘤表面，具有粉红色均匀区域、白色脱屑、红点和糜烂。Mazzella C等[9]报道了1例特殊的乳头乳晕痣样角化过度症病例，类似于一种有多个蓝灰色小球和叶状区域的色素性基底细胞癌。Claudio C等[10]报道了1例乳头乳晕痣样角化过度症的患者，皮肤镜下显示均匀的棕色网状结构，弥漫性角化过度区域显示黄棕色鳞屑蓝色无结构区域。这些皮肤镜检查结果与之前的其他NHNA病例一致，后来通过活检证实了诊断。组织病理：往往在表皮出现过度角化现象，可见毛囊角栓，出现较规律的棘细胞肥厚和乳头瘤状的增生现象，基底细胞出现较多色素，真皮乳头水肿，浅层毛细血管出现明显扩张，在血管周围存在灶性的炎细胞浸润现象。

2.5 鉴别诊断 大部分情况下很难区分乳头和乳晕角化过度是原发性还是继发性的。乳头和乳晕角化过度通常需要与孕期乳房发生的生理改变进行鉴别。在妊娠期，孕妇往往会出乳房生理状态改变的情况，例如色素沉着、乳头及乳晕明显增大等情况，但此生理状态下，并无乳头、乳晕过度角化增生的情况。由于脂溢性角化病、黑棘皮病和表皮痣在组织学方面非常相似，鉴别诊断时更加困难。脂溢性角化病的组织学特征是几乎所有类型均有角化过度、棘层肥厚和乳头瘤样增生，它的基底与正常表皮基底平齐。黑棘皮病可能与乳头和乳晕角化过度症有相似的组织学表现，然而它主要涉及皮肤皱褶部位，往往与代谢紊乱有关。妊娠期的黑棘皮病变也有报道，但不涉及乳头，并且在产后得到改善[11]。表皮痣通常是单侧的，扩散到乳晕区以外，一般沿Blashcko线在躯干呈漩涡状排列，常于出生时即存在或生后很快出现。另外，还需与Fox Fordyce病、色素性基底细胞癌、蕈样肉芽肿累及乳头和乳晕相鉴别。Fox Fordyce病为顶泌汗腺的慢性瘙痒性疾病，临床可在乳晕周围散在的半球形皮色毛囊性丘疹，受累部位常伴剧烈瘙痒。早期病理学表现为毛囊漏斗部角质栓，可阻塞顶泌汗管入口，可见表皮海绵水肿伴水疱形成。色素性基底细胞癌常具有结节型基底细胞癌的结构特征，肿瘤含有褐色细胞以及不规则分布的簇集性黑素，嗜黑素细胞常散布于真皮内。蕈样肉芽肿、皮肤T细胞淋巴瘤很少出现疣状和过度角化的丘疹和斑块。有关MF患者的乳头和乳晕出现疣状改变的病例报告显示[12]，该患者合并全身性皮肤病变和淋巴结病，其乳头和乳晕病变的组织病理学与本病例相同，除了表皮非典型淋巴细胞聚集外，还有痣状角化过度的结构特征；这些病变可能与Levy-Franckel分类的第二种乳头和乳晕角化过度症相一致，即与鱼鳞病或其他皮肤病有关，这三者均可通过组织病理相鉴别。

2.6 治疗

2.6.1药物治疗 外用和口服药物疗效均不佳。有医者曾使用角化局部药物（水杨酸、乳酸）治疗HNA，但是疗效不理想。局部使用皮质类固醇可以缓解瘙痒，但是对于增生几乎没有作用。局部或系统应用维A酸类药物都几乎无作用，汤劲辉等[13]在1例病程10年的女性患者的个案报道中给予了维A酸软膏外用治疗，效果欠佳。卡泊三醇是一种局部应用的维生素D3的衍生物，能抑制皮肤细胞（角朊细胞）增生和诱导其分化，但用于治疗HNA效果欠佳。Cinotti E等[12]研究中对1例24岁女性患者应用他卡西醇软膏进行治疗，仅1个月疾病就完全消退，随访6个月未见复发。本文报道的这例患者同样局部使用卡泊三醇治疗，但效果欠佳，随访半年后皮疹并未明显消退，这与此前报道的不太相符。局部使用氢醌乳膏可改善色素沉着，但对角化过度没有效果。

2.6.2物理治疗 效果可，但有疤痕愈合的风险。液氮冷冻或CO2激光的治疗效果理想，可快速清除皮损。Lee HW等[14]报道了1例39岁痣样型乳头乳晕角化过度症女患者，病史5年，采用15 s的双重冻融循环进行冷冻治疗，4周后角化过度的斑块几乎完全消失并愈合，美容效果良好，随访6个月无复发。Busse A等[15]报道了1例42岁女患者，在发病前7年的怀孕期间，右侧乳晕出现了持续的角化过度、疣状病变，CO2激光治疗后6个月，显示有轻微的残余红斑，没有复发的角化过度，且患者对激光手术的美学效果满意，未出现并发症。

2.6.3手术 效果可，复发率低，但可能会带来不良影响，如继发性色素沉着和瘢痕。HNA可以采取皮肤外科手术方式包括刮除术、射频术和切除术等治疗。刮除术是在全身麻醉或者局部麻醉情况下进行局部皮肤损伤的刮除。Swan MC等[16]首次采用该治疗方法，患者為29岁女性，病史16年，双侧乳晕部位受累，曾局部外用角质剥脱剂（5%乳酸软膏、2%水杨酸油膏）和0.05%丙酸氯倍他索软膏治疗无效，后在全身麻醉下行双侧乳晕皮损刮除术，治疗效果佳，随访1年无复发。射频术是在局部麻醉情况下，沿着切线方向运用钻石电极去除皮肤损伤，该手术方法具有经济、无出血、对组织损伤较小、易于把握手术深度等优势。陈娜等[17]报道了3例19～30岁的女性患者，给予Ellman射频刮除肥厚性角化性皮损，术后给与阿维A胶囊口服及外用维A酸乳膏治疗，术后皮肤明显变薄，乳头、乳晕外形和色泽完全恢复正常，随访2～3年均未见复发迹象。切除术是将乳头、乳晕病灶被切除之后，进行植皮重建的手术，首先对乳头、乳晕皮肤缺损的面积进行计算后，再根据缺损情况进行皮瓣修复创面，术后可获得对称的双侧乳房，且乳房功能维持良好，临床效果理想，既可将病变组织切除，又可对乳头、乳晕缺损的组织进行修复，能够维持乳房的外部形状。Milanovic R等[18]对首次报道了该方法的治疗效果，患者为19岁女性，双侧乳晕部位受累，曾局部外用角质剥脱剂治疗无效，后进行乳晕部位的病灶切除后植皮重建，随访无复发。Li L等[19]报道了1例20岁女性患者行手术治疗，将乳晕和乳头边缘的疣状斑块从真皮浅层切除，只保留了乳头没有明显角化的部分，从头皮上采集表皮移植物，然后将移植物移植到乳晕上；6个月后随访显示，乳晕美容外观良好，无明显疤痕及复发。Foustanos A等[20]报道了1例19岁的女孩因双侧痣样角化过度左乳晕进行了手术切除，在全身麻醉下，从大腿内表面用皮肤移植物修复乳晕，术后没有任何不适或局部复发，该学者建议在管理NHNA时，特别是在年轻人中，必须考虑恢复乳房功能和美学外观的需求。

3 总结

临床上目前认为 HNA为良性皮肤病变，对于身体健康无明显影响，但会影响乳房美观，可能会引起心理障碍问题，某些情况也可能会干扰母乳喂养。该病病因不清，皮肤镜检查可以降低活检率并提高特殊部位病变的诊断准确性。现有药物治疗效果均不佳，物理治疗和手术治疗可能是最好的治疗方式，但是存在创伤大、疤痕等风险。妊娠期痣样型HNA的发病仅有个别报道，由于病变可能是持续有症状的，医生应该熟悉妊娠合并乳头乳晕角化症的预后和治疗，并能向患者提供适当的建议。

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