中药复方治疗痛风作用机制的研究进展

申晨 郭锦晨

【摘 要】 痛风多是由大量饮酒、过食高嘌呤、饮食不节、家族遗传和地域环境等原因引起的难治性疾病，其临床表现多为关节及软组织的红肿热痛，痛风的发病机制与高尿酸血症形成和尿酸盐过饱和结晶析出产生急性痛风性关节炎有关。总结中药复方治疗痛风的作用机制，主要涉及促进尿酸排泄、抑制尿酸生成、影响炎性介质的表达、调节基因的表达、改善机体自我调节能力等方面。

【关键词】 痛风;高尿酸血症;中药复方;作用机制;研究进展;综述

痛风（gout）是单钠尿酸盐浓度升高而结晶析出导致的一种慢性晶体性炎性关节炎[1-2]。临床表现多为关节的红肿热痛、高尿酸血症、痛风石和关节畸形等。我国痛风患病率为0.03%～10.47%[2]，其中成年男性的患病率高于成年女性[3]。痛风造成的高血压病、糖尿病和冠心病3种常见合并症，对患者的生活影响很大，增加了致死率[2]。因此，应当重视痛风的治疗。

痛风的发病机制主要与高尿酸血症形成和尿酸盐过饱和结晶析出产生急性痛风性关节炎有关。高尿酸血症多由尿酸生成增多、排泄减少以及易感基因引起。其中人体的尿酸主要来源于自身核苷酸的分解代谢。尿酸生成过多常见于高嘌呤饮食和自身核苷酸的大量分解，尿酸的产生与机体内黄嘌呤氧化酶产生的催化作用有着密切的关系;尿酸的主要代谢器官是肾脏，其对尿酸的重吸收作用主要源于肾小管，肾小管上皮细胞膜的阴离子通道表达和功能障碍都会影响尿酸的排泄[4]。尿酸在人体以钠盐的形式存在，钠盐随着循环在关节和软组织等处沉积析出形成结晶，所产生的尿酸钠盐结晶通过激活Toll样受体、吞噬细胞、炎性物质等途径以致痛风炎症[5]。

痛风属中医学“痹证”范畴，由风、寒、湿、热等外邪侵袭人体和正气不足或劳倦过度等内因而致。外邪阻滞经络，湿阻日久化热，注于关节，气血运行不畅发而为痹证。本病初起为实证，久而为虚实夹杂，本虚标实。治疗痛风的中药复方多在促进尿酸排泄、抑制尿酸生成、影响炎性介质的表达、调节基因的表达、改善机体自我调节能力等方面发挥作用。笔者就近年来中药复方治疗痛风的作用机制进行综述，为中药治疗痛风提供方向和依据。

1 抗炎镇痛作用

1.1 通过影响炎性介质的表达抗炎 炎症级联放大效应[6]的产生多与大量炎症因子表达、成熟和分泌等活动产生的作用有关，包括Caspase-1、白细胞介素（IL）-6、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎因子由核转录因子-κB（NF-κB）通路和IL-1信号通路被IL-1β与其受体结合后激活而大量产生。研究表明，炎症体在受到单钠尿酸盐的刺激后，TNF-α、IL-1β、Caspase-1、IL-6、IL-8等促炎因子会进行表达、成熟等活动，分泌到局部后，导致局部关节软组织炎症。因此，通过影响炎性介质的表达是中药复方治疗痛风的重要机制。

IL-1β前体是由以Toll样受体参与形成的无活性促炎因子;而NALP3炎性体主要负责对前体IL-1β的剪切及激活，使其成为有活性的IL-1β。李娟娥等[7]研究发现，息痛散治疗痛风与抑制NALP3炎性体的激活关系密切，该方能显著改善关节软组织的炎症以缓解关节肿胀感，但对于急性期的关节破坏改善不明显，实验存在不足。殷贝等[8]发现，宣痹汤可降低血尿酸及抑制炎症反应，其作用机制可能是减少促炎因子分泌，调控炎症信号通道。祁芹等[9]通过实验发现，萆薢总皂苷在治疗急性痛风性关节炎方面有适度地镇痛与保护关节软组织的优势，这可能与其抑制关节组织中的前列腺素E2、IL-1β和IL-18的生成和分泌有关。叶琳琳[10]研究表明，利湿化瘀通络组方可以减弱NLRP3炎性体的活化状态，显著抑制IL-18 mRNA和IL-1β的转录及合成，进而抑制其他炎症介质的释放，从而达到抗炎镇痛作用。王海波等[11]研究发现，刘延庆经验方（生薏苡仁、卫矛、土茯苓、徐长卿）治疗痛风性关节炎的作用机制可能与抑制IL-2、TNF-α和IL-1β等促炎因子相关，从而抑制炎症损伤和介导对痛风性关节炎的治疗作用;该复方不仅可显著降低血尿酸，且抗炎免疫作用明显。邓剑平[12]研究证实，虎贞痛风方在TNF-α、IL-1β、IL-6、环氧合酶-2等炎症因子的表达方面有着显著的抑制作用，从而达到抗炎镇痛的目的。

1.2 通过调节基因的表达抗炎 NF-κB是一种在机体免疫应答、细胞增殖、炎症反应等过程中起关键性作用，调控多种基因表达，广泛存在于真核细胞的核转录因子。刘涛[13]研究表明，薏仁木瓜化浊汤可以使高尿酸血症患者尿酸水平显著下降，作用机制主要是通过增加肾脏组织中三磷酸腺苷结合盒G超家族成员2（ABCG2）mRNA和尿酸盐转运体（UAT）mRNA的转录和合成，降低有机阴离子转运体4（OAT4）mRNA和尿酸盐转运蛋白1（URAT1）mRNA的表达量，减少血液中IL-6、TNF-α的含量，起到抗炎和降尿酸作用。叶玉珍[14]研究表明，桂皮醛与虎杖苷温清配伍组的降尿酸机制与增加有机阴离子转运体1（OAT1）的转录和合成，以及降低人葡萄糖易化转运蛋白9（GLUT9）和URAT1的基因表达量有一定关系;除此之外，夜间给予温清配伍组实验动物的BMAL1和CLOCK的表达量明显减少，表明与其肝脏时钟基因关系密切，该实验运用了因时制宜的中医理论。韩洁茹等[15]实验发现，资生肾气丸中药复方可以减少血清NF-κB及增加谷胱甘肽和谷胱甘肽过氧化物酶的数量，从根本上下调炎性因子的表达，从而起到对痛风的防治作用。张琛[16]证明二丁颗粒在分子水平上增加OAT1蛋白和减少GLUT9蛋白的表达水平以减少痛风中尿酸的累积。张燕[17]研究发现，四妙丸治疗痛风性关节炎的作用机制可能与改变机体DNA的翻译和RNA的转录以调控NOD样受体等信号通路关系密切。

1.3 通过改善机体自我调节能力抗炎 武鹏[18]通过实验发现，复方土茯苓可通过调节机体的供能物质如葡萄糖、胆固醇和脂类的代谢过程显著减少血尿酸，并起到保护肾脏的作用，相对西药来说较为安全。李君霞[19]发现，芪茯化浊方主要是通过提高肾小球滤过率和增加血肌酐的清除率减少血尿酸，降低痛风的发病率。然而实验多针对“浊瘀”型痛风，研究证型较为单一。范为民[20]研究表明，通痹七物方可调节线粒体的自我吞噬能力以影响NLRP3炎性小体的活化，从而减轻痛风软组织中的病理损伤。沈嘉艷[21]实验表明，益肾健脾泄浊汤降低血尿酸水平的作用机制可能与影响活化氧的产生有关，进而改善功能，减少肾损伤。冉云等[22]通过对尿素氮的检测发现，通痹降浊汤可明显降低其血清含量，其作用机制可能与提高肾小球滤过率有关，以此降低血清尿酸水平。当归拈痛汤加减和益肾活血方都可保护肾脏，减轻肾脏的病理损害以起到痛风防治作用[23-24]。曾翠琼[25]实验表明，葫芦茶除湿解毒汤的作用机制是使机体的体液平衡得到适度调节，使血液循环的速度加快，有效清除人体内积聚的残留物质，保证机体免疫力，防止感染。姜德友等[26]发现，补肾利湿法是通过降低血清中基质金属蛋白酶-7（MMP-7）的水平治疗痛风性关节炎，抑制炎症反应;其中MMP-7主要由腺上皮细胞及巨噬细胞等分泌，其间质炎症反应的发生主要是通过参与机体的免疫系统，快速释放TNF。

2 降尿酸作用

2.1 抑制尿酸形成 王春亮[27]通过实验发现，忍冬藤痛风颗粒能明显降低模型大鼠血尿酸、肝脏黄嘌呤氧化酶活性和踝关节软组织中IL-1β、TNF-α、MMP-3、LP-PLA2水平，并能誘导HSP70 mRNA的高表达。韩慧璞等[28]研究发现，茵连痛风颗粒的组成成分可以直接与黄嘌呤氧化酶（XOD）相结合从而使其受到抑制，继而减少尿酸的生成以抗痛风。该实验由于分离提纯单体难度大，故仅从有效部位层面上进行研究。孙兆姝等[29]研究发现，二妙丸能促进血液中尿酸盐的溶解，并减少尿酸钠盐结晶析出，且使尿酸氧化酶减少，有降低血尿酸抗痛风的效果。何雪媛[30]发现，清热利湿方也可降低血尿酸水平。温少逸[31]研究表明，五苓痛风丸治疗痛风有一定双向机制作用，可以降低血尿酸在机体内的含量，主要是加快尿酸在机体的代谢和减少尿酸生成。王淳等[32]实验研究发现，消石利尿化瘀法可降低高尿酸血症大鼠血尿酸，可能是与加快尿酸在机体代谢和抑制尿酸生成等作用机制有关。通过减弱XOD活性，促进UAT、OAT的分泌发挥作用，该复方还有一定的保护肾脏功能。

2.2 促进尿酸排泄 柯志鹏等[33]研究发现，芪桂痛风片中含有较多的黄酮类化合物，而黄酮类化合物可以通过抑制黄嘌呤氧化酶活性，促进尿酸排泄，防治高尿酸血症及痛风性关节炎。芪桂痛风片不仅在降低尿酸方面具有较好的治疗作用，还具有抗炎、镇痛及调节免疫的作用;同时，芪桂痛风片还有明显的抗炎、免疫抑制、解热镇痛、祛风除湿、活血化瘀、修复关节等药理作用。林彤等[34]研究发现，四妙散可以增强肾脏排泄尿酸的能力，并起到保护肾小球，降低痛风性关节中炎性物质的作用。吴燕升等[35]研究表明，矢志方可以加快尿酸在机体的排泄，以达到降低血尿酸的目的，还可延缓肾小管间质纤维化以发挥对肾脏的保护作用。孟博文[36]探究发现，健脾泄浊法（如萆薢总皂苷）可以影响乳酸杆菌和双歧杆菌等肠道菌群，进而促进尿酸在肠道分解、排泄，降低血尿酸水平。邵一丹[37]研究表明，苓仙降酸颗粒可以增加实验动物的尿酸代谢，并减少肾脏中尿酸盐的结晶析出，有一定保护肾功能的作用。黄聪等[38]通过动物模型实验发现，桂枝芍药知母汤可有效治疗痛风，主要是促进尿酸排泄以降低体内血尿酸的含量，还具有保护肾脏的作用。李建等[39]发现，平胃散合桂枝芍药知母汤可通过改善湿困脾胃证促进尿酸排泄，降低体内血尿酸的水平，达到治疗目的。

3 小 结

近年来，中药复方治疗痛风的作用机制多从促进尿酸排泄、抑制尿酸生成、影响炎性介质的表达、调节基因的表达、改善机体自我调节能力等方面发挥作用，其中抗炎是中药复方治疗痛风的主要作用机制。在治疗痛风方面，西药存在许多不良反应，如别嘌呤的应用易形成耐药性及病情反复等[40]。相较于西药，中药复方更易于被大众接受，有些中药复方还可起到保护肾脏和肝脏的作用。然而，对中药复方作用机制的了解和探讨还不够深入，部分实验研究人员在制作动物模型时，证型研究相对单一，多有重复实验，导致中药复方治疗痛风作用机制研究方向较为单一。除此之外，由于中药的组成成分复杂，有的中药复方无法做到提纯单体，这些中药成分之间是协同作用还是拮抗作用尚不明确。今后，需要研究者多探究提高药物的安全性和疗效，将研制出经济实惠、携带方便、疗效显著、易于被大众接受的中药剂型作为第一要务，把中药多靶点治疗的优势展现出来。

参考文献

[1] 李丹，张剑勇.痛风现代流行病学及降尿酸药物研究进展[J].风湿病与关节炎，2016，5（4）：73-76.

[2] 杨丽华，刘晓丽，蒋雅琼，等.我国痛风的患病率及危险因素[J].医学研究杂志，2019，48（12）：4-6，10.

[3] 石白，殷海波，张锦花.痛风现代流行病学及其发病机制研究进展[J].风湿病与关节炎，2012，1（6）：51-55.

[4] 佟颖，文慧丽，李一平，等.痛风及高尿酸血症近年来的中医治疗研究进展[J].风湿病与关节炎，2015，4（11）：66-69.

[5] 廖光惠.痛风的发病机制与治疗研究进展[J].中外医学研究，2017，15（8）：161-163.

[6] 胡雨峰，俞晶华，奚飞飞.桂枝芍药知母汤对CIA大鼠关节炎的作用及其机制研究[J].江苏中医药，2015，47（11）：76-78，82.

[7] 李娟娥，姜小帆，南晓强，等.息痛散对高尿酸血症并发急性痛风性关节炎大鼠治疗作用研究[J].陕西中医，2020，41（12）：1687-1690.

[8] 殷贝，毕艺鸣，夏亚情，等.宣痹汤治疗痛风机制的网络药理学研究[J].中药新药与临床药理，2020，31（10）：1189-1197.

[9] 祁芹，何祥，王刚，等.萆薢总皂苷抗炎镇痛作用的实验研究[J].中国临床药理学与治疗学，2020，25（3）：257-264.

[10] 叶琳琳.基于NLRP3炎性体探讨利湿化瘀通络法组方对尿酸性肾病大鼠炎症因子的调控作用研究[D].福州：福建中医药大学，2019.

[11] 王海波，史有阳，冯俊，等.中药复方对高尿酸血症大鼠相关免疫炎症因子的影响[J].中国免疫学杂志，2019，35（24）：2953-2957.

[12] 邓剑平.虎贞痛风方抗急性痛风性关节炎的机制研究[D].广州：广东药科大学，2020.

[13] 刘涛.薏仁木瓜化浊汤对高尿酸血症小鼠的降尿酸作用及其机制研究[D].广州：广东药科大学，2020.

[14] 叶玉珍.桂皮醛与虎杖苷温清配伍抗高尿酸血症药效与机制研究[D]. 广州：广东药科大学，2020.

[15] 韩洁茹，解颖，陈飞，等.资生肾气丸对痛风大鼠GSH、NF-κΒ表达水平的影响[J].世界中医药，2019，14（12）：3178-3181.

[16] 张琛.二丁颗粒对高尿酸血症的干预作用及作用机制研究[D].南昌：江西中医药大学，2019.

[17] 张燕.基于网络药理学探究四妙丸治疗痛风的有效成分和作用机制[D].石家庄：河北大学，2020.

[18] 武鹏.基因多态性对复方土茯苓治疗高尿酸血症的影响及大鼠血清代谢组学的机制研究[D].广州：广州中医药大学，2019.

[19] 李君霞.芪茯化浊方治疗痛风性关节炎的临床评价[D].广州：广州中医药大学，2019.

[20] 范为民.通痹七物方对痛风性关节炎NLRP3炎症小体、线粒体自噬蛋白的影响[J].中药新药与临床药理，2020，31（7）：769-774.

[21] 沈嘉艳.益肾健脾泄浊汤治疗痛风性肾病的临床疗效及动物实验研究[D].昆明：云南中医药大学，2020.

[22] 冉云，闫秀川，李玲，等.通痹降浊汤治疗高尿酸血症大鼠的药效学观察[J].世界中西医结合杂志，2020，15（8）：1441-1444.

[23] 雷晓君，张璐.当归拈痛汤加减治疗湿热阻络型痛风性肾病的临床效果分析[J].医学理论与实践，2021，34（12）：2056-2057.

[24] 张晓丹，蔡艳，杨慰，等.益肾活血方对不同性别高尿酸血症大鼠尿酸的影响及机制探索[J].贵州医药，2021，45（3）：346-348.

[25] 曾翠琼.黄汉儒教授学术经验总结及壮医“湿毒”论治痛风的临床观察[D].广州：广州中医药大学，2016.

[26] 姜德友，邹丽，隋方宇，等.补肾利湿法对急性痛风性关节炎大鼠血清MMP-7影响的实验研究[J].吉林中医药，2015，35（12）：1264-1267.

[27] 王春亮.忍冬藤痛风颗粒治疗痛风性关节炎及其相关作用机制的实验研究[D].兰州：甘肃中医药大学，2016.

[28] 韩慧璞，徐志立，李莉，等.茵连痛风颗粒中黄嘌呤氧化酶抑制剂的虚拟筛选[J].药学研究，2020，39（5）：269-271，277.

[29] 孙兆姝，张卉卉，包永睿，等.二妙丸对痛风症大鼠血清炎症介质的影响研究[J].辽宁中医杂志，2016，43（2）：412-414.

[30] 何雪媛.清热利湿方治疗急性痛风性关节炎湿热痹阻证的临床研究[D].南京：南京中医药大学，2017.

[31] 温少逸.“五苓痛风丸”治疗高尿酸血症和痛风的疗效及相关机制研究[D].广州：广州中医药大学，2016.

[32] 王淳，王林元，郑媛，等.消石利尿化瘀法降低高尿酸血症大鼠血清尿酸及其机制的研究[J].世界中医药，2015，10（3）：387-390.

[33] 柯志鹏，张新庄，丁玥，等.利用网络药理学方法研究芪桂痛风片的药效物质基础与分子作用机制[J].中国中药杂志，2015，40（14）：2837-2842.

[34] 林彤，李麗，梁彩君，等.四妙散治疗肾病综合征、痛风及湿疹的系统生物学研究[J].中医药导报，2020，26（13）：124-128，175.

[35] 吴燕升，谢芸，周剑国，等.矢志方对高尿酸血症大鼠尿酸和脂质代谢水平的影响[J].中国中医药信息杂志，2021，28（6）：52-58.

[36] 孟博文.健脾泄浊法对痛风患者NLRP3及肠道微生态影响的研究[D].合肥：安徽中医药大学，2020.

[37] 邵一丹.苓仙降酸颗粒抗高尿酸血症的药效学研究[D].上海：上海中医药大学，2019.

[38] 黄聪，彭伟，牟茂婷，等.基于“肢节痹病”的桂枝芍药知母汤的现代药理作用探讨[J].时珍国医国药，2019，30（4）：949-950.

[39] 李建，张洁瑛，孙鹏.平胃散合桂枝芍药知母汤加减治疗慢性痛风性关节炎的疗效机制[J].中国实验方剂学杂志，2018，24（1）：180-185.

[40] 尹如兰，符婷，李立人，等.痛风患者降尿酸药物服用依从性影响因素的研究进展[J].风湿病与关节炎，2017，6（4）：75-80.

收稿日期：2022-03-02;修回日期：2022-04-11