褐黄病性关节炎1例

龚裕洁 谢莉 陈瑜 邹奕 张立勋

【关键词】 褐黄病;褐黄病性关节炎;黑尿酸;医案

褐黄病是一种极罕见的常染色体隐性代谢性疾病，男女均可发病，比例为2∶1，好发于有家族史或近亲结婚的人群。据估计，本病在全世界范围内的流行率为1∶200 000～1∶1 000 000。笔者诊治1例褐黄病性关节炎患者，现报道如下，旨在增加对本病的认识。

1 病例资料

患者，男，54岁，2020年3月26日就诊。以反复多关节疼痛10余年为主诉。患者10年前不慎扭伤后出现右髋部持续性胀痛、僵直，伴活动受限，弯腰、用力等劳动后疼痛加重，休息后缓解。后逐渐出现右膝关节、右踝关节、右侧腹股沟区、左侧髋部、双肩、颈、腰背部等多处疼痛。多次在院外就诊（具体诊治不详），效果欠佳，身高进行性下降约12 cm。1周前，患者全身多关节疼痛明显，为进一步诊治，遂来就诊。既往史：有小便颜色久置变黑史。5年前曾患急性胰腺炎，否认肝炎、结核等传染病史，否认糖尿病、冠心病等慢性病史。家族史：父母为近亲结婚，其母亲常年关节疼痛，父亲已故，具体死因不详。查体：耳郭呈石青色，表面见多个小颗粒状隆起，触之较硬，耳郭软骨变硬，脊柱生理弯曲存在，腰椎活动度较差，腰背部叩击痛（+），椎旁无压痛，双下肢屈髋、伸膝肌力正常，双下肢直腿抬高试验（-），加强试验（-），右髋关节大转子叩痛（+），右侧腹股沟中点压痛（+），右髖4字试验（+），外旋、内旋、外展、内收活动受限。血常规正常。尿常规：维生素C（++），白细胞29.8个·μL-1，余正常。尿三项正常。大便常规正常。生化：肝功能、肾功能、甲状腺功能、甲状腺旁腺激素、肿瘤标志物正常。慢性乙型肝炎小三阳，HBV-DNA < 500 IU·mL-1。风湿免疫：RF、抗CCP抗体、免疫补体、红细胞沉降率、C反应蛋白正常。抗核抗体谱：ANA（1∶100），抗AMA-M2、抗Ro-52抗体弱阳性，余阴性。HLA-B27阴性。超声检查：甲状腺、心脏、腹部彩超未见明显异常。双膝关节X线提示双膝关节间隙变窄，双侧股骨、髌骨、胫腓骨均见不规则低密度骨质破坏区，部分边界不清楚。腰椎X线片提示腰椎序列欠连续，各椎体密度增高，椎间隙狭窄，其内不规则高密度影，终板硬化，边缘骨赘形成。双下肢MRI与X线片结果类似。CT提示右肺中叶小结节;扫及部分胸椎及双侧肩关节面骨质密度不均匀;L5椎体相对于S1稍前移;L3～4、L4～5、L5～S1椎间盘膨出;扫及各个关节骨质改变。尿黑酸定性试验阳性。基因检查：HGD基因编码变异，并推测来源于母亲。

2 讨 论

本例患者以颈椎、胸腰椎、髋、膝等大关节疼痛为主要表现，关节未见红肿热，风湿相关指标未见明显异常，炎症因子未见升高，影像学检查提示骨质破坏及骨质疏松表现。曾在多家医院就诊，考虑诊断为骨关节炎。对患者病史详细追溯，发现早年以尿色改变、皮肤耳郭色素沉着为主要表现，随后出现全身多关节疼痛。

进一步对患者行尿黑酸定性试验、遗传分子检测，患者尿液加入碳酸氢钠久置后呈现黑褐色，提示尿黑酸试验阳性。患者遗传检测报告显示HGD基因的编码区检测到一个纯合错义变异，提示HGD基因异常，而HGD基因异常可导致黑尿酸尿症。

黑尿酸尿症又称褐黄病，是一种罕见的常染色体隐性遗传代谢性疾病，是由HGD基因突变引起的。该变异导致HGD基因的第267位密码子由编码丙氨酸变为编码缬氨酸，导致尿黑酸氧化酶不能正常合成，尿黑酸不能进一步转变为延胡索酸和乙酰乙酸而在机体中累积[1]。其特征性改变是尿色、结缔组织变黑，后期可累及软骨及骨骼。

在婴儿时期，褐黄病通常没有症状，尿液长时间暴露于空气后，尿布中的尿液呈黑色。成年后，尿黑酸在关节、肌腱、韧带和骨骼等组织中积累后，会出现褐黄病症状，主要表现为颊部、前额、腋窝和外生殖器等部位的色素沉着，可呈淡灰、淡青、淡褐或淡黑色[2]。骨骼系统最先受累的是大关节，通常是脊柱，其次为膝、髋以及肩关节等外周关节，症状初期表现为疼痛及僵硬。脊柱受累可伴有椎间盘硬化和椎体骨质疏松，导致脊柱后凸畸形，关节受累严重者可致残[3]。少部分患者可表现为半月板受累，关节腔镜检查发现半月板颜色变黑可明确诊断[4]。

尿黑酸对机体的影响机制目前尚不清楚。有研究者认为，尿黑酸是作为一种化学性刺激因素沉积在结缔组织内，从而产生炎性反应。此外，尿黑酸中的色素颗粒可影响软骨的酶代谢系统，从而阻止新合成胶原的交联，导致软骨组织颜色变深，脆性增加，弹性降低，并进一步滑膜纤维化[5]。

目前，褐黄病是一种难以根治的疾病，除了肝移植（一种产生同原酶氧化酶的器官）外无特效疗法[2]。症状出现初期，可通过口服药物减少尿黑酸生成，并予以对症支持治疗，药物主要有尼替西农、维生素C和维生素E、乙酰半胱氨酸、非甾体抗炎药、关节腔内类固醇注射等。研究表明，尼替西农可抑制尿黑酸生成。在20世纪80年代，尼替西农作为一种除草剂应用于农业，因潜在的对羟基苯丙酮酸双氧化酶（HPPD）抑制作用提供了治疗褐黄病的方法[6];然而药物的安全性及有效性不确切，有待进一步研究。维生素C、乙酰半胱氨酸和维生素E具有抗氧化作用，从而阻止尿黑酸的沉积。非甾体抗炎药可缓解部分关节疼痛[7]。也有研究报道，氨基葡萄糖及硫酸软骨素对疼痛缓解及功能恢复有较好效果[8]。虽然褐黄病患者结缔组织中的尿黑酸不能消除，但关节置换也是非常有效和成功的。有研究报道，HAMED等[9]为1例70岁褐黄病患者行双侧全膝关节置换术和单边全髋关节置换术，疗效显著。国内也有相关报道，为褐黄病性关节炎患者行左侧全髋关节置换术，术后症状显著缓解，关节活动良好，并经过长达半年随访，关节无明显疼痛，活动范围接近常人。

本例患者诊断明确后，尝试了不同的传统保守治疗方式，症状缓解不明显，然而很遗憾患者不愿意手术治疗。通过这份病例报告，可以更好地了解褐黄病的特点，从而减少临床误诊、漏诊，希望以后研发新药，以及有更好的外科手段治疗这类罕

见病。

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收稿日期：2022-02-18;修回日期：2022-04-05