膝骨关节炎的软骨下骨改变

胡永召 阮志华 韩柄秋 徐通 赵腾飞 张义浦 张健 时红

【摘 要】 膝骨关节炎的病理发展是以关节软骨和软骨下骨退变为主的过程，关节软骨下骨在维持关节软骨的正常结构和功能中发挥着重要作用。膝骨关节炎的发展过程中，在生物学及生物力学的作用下，软骨下骨的重塑异常、血流动力学异常以及影像学上的骨髓水肿样变等软骨下骨病变，最终导致膝关节的退变。因此，从软骨下骨的生理特性、重塑异常、分子机制、血流动力学异常以及骨髓水肿样变等方面对软骨下骨在膝骨关节炎中的改变及作用进行归纳总结，为膝骨关节炎的治疗提供帮助。

【关键词】 膝骨关节炎;软骨下骨;骨重塑;血流动力学;骨髓水肿样变

膝骨关节炎（knee osteoarthritis，KOA）是一种临床常见的慢性关节疾病，病理发展过程以膝关节软骨下骨和软骨的退行性改变为主，是导致膝关节运动功能障碍和慢性致残的主要疾病之一，也是中老年人的常见病和多发病，临床表现主要以膝关节疼痛、肿胀、畸形，以及功能活动受限等为主[1]，严重影响中老年患者的生活质量，同时也给患者家庭和社会带来巨大的经济负担[2]。流行病学调查显示，我国KOA患者以60岁以上老年人为主（约占78.5%），疾病的整体发病率约为9.56%;近年来，随着我国人口老龄化的发展，KOA的发病率呈明显上升趋势。

一直以来，对KOA的研究主要集中在关节软骨的退变和磨损方面，对关节软骨下骨的改变研究较少[3]。近年来，对KOA发病机制的研究越来越注重软骨下骨的作用，软骨下骨病变已成为KOA病理改变的重要标志[4]。软骨下骨的病变、坏死、囊性变、塌陷等最终导致骨关节炎晚期的畸形，因此，KOA软骨下骨病变如同关节软骨磨损一样占有同等重要的位置。

1 膝关节软骨下骨的生理特性

膝关节的软骨下骨包括软骨下皮质骨和松质骨。软骨下皮质骨与软骨的钙化软骨层紧密相连，两者以“梳齿状”结构相互铆合在一起，结合紧密，无法分离[5];软骨下皮质骨直接承受来自软骨的应力。位于软骨下松质骨内的骨小梁交互排列，它们的分布和排列方向与关节软骨下骨所承受的压力和张力的方向相一致，在靠近骨干区域的骨小梁通常与骨长轴呈45°角交错排列，而骨端区域的骨小梁接近90°与表层骨皮质交错排列;这种排列方式利于将所承受的压力变为均匀的分力，使作用于关节软骨下骨表面任一点的力均匀地传递到其他部分[6]。该区域骨质内含有丰富的血管、神经及窦状小管，而这些窦状小管的末端与横向排列的静脉窦细小静脉丛相互连通;在皮质终板的通路内，关节软骨下骨内的小动脉、小静脉、窦状小管穿行其中，形成结构通路。同时，它们之间还存在转化生长因子-β（TGF-β）/骨形态发生蛋白（BMP）信号通路、Wnt信号通路以及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等[7]。结构通路和信号通路共同把软骨下骨髓腔和钙化软骨层连接起来，为深层软骨组织提供营养，并将代谢产物运走，形成良好的新陈代谢[8]。

关节软骨下骨和软骨相互依赖、不可分割，构成一个功能复合单元[9]，两者在KOA的進展中相互影响。关节软骨下骨和软骨所形成的功能单元[10]由非钙化软骨、潮线、钙化软骨、沉积线，以及软骨下骨5部分组成，它们之间存在紧密的生物力学及生物化学交互作用，其中的任一结构发生变化都会影响其他结构的功能，这些功能单元在膝关节退变过程中发挥着重要作用[11]。软骨下骨的弹性模量较关节软骨的弹性模量低，因其数量相对较多，所以在缓冲关节震荡中起主要的衬垫作用，从而避免了过度的应力对关节软骨造成损伤。在生理状态下膝关节软骨能缓冲1%～3%的所受应力，并通过钙化软骨和潮线将剪切力转换为张应力和压应力，软骨下骨吸收30%的所受应力[12]。在骨关节载荷传导系统中，软骨下骨就像铺着地毯的地板一样，需要锚定软骨与下方骨质，使其紧密结合在一起，能够吸收关节功能活动中的剪切应力和通过束状排列的骨小梁结构传导而来的垂直应力，避免深层软骨的损伤。

因此，膝关节软骨下骨不仅具有吸收关节应力，缓冲震荡、支撑和维持关节形态的作用，还具有营养和保护深层软骨的作用。

2 KOA中软骨下骨重塑异常

生理条件下关节软骨下骨的重塑是通过成骨细胞的成活性和破骨细胞的降解活性维持动态平衡的[13]。由于长期的应力载荷，造成关节软骨磨损，同时软骨下骨也由于长期异常应力的反复作用，打破了这一平衡状态，造成关节软骨下骨的重塑异常。骨的重塑异常改变了软骨下骨的生物力学特征，降低了其吸收应力和保护关节软骨的功能。软骨下骨在KOA发生、发展过程中扮演着重要角色，其在KOA早期和晚期具有不同的病理改变，早期出现软骨下骨骨质流失，而晚期则出现软骨下骨骨质硬化、骨小梁和软骨下骨板增厚[14]。JUNG等[15]提出，KOA早期软骨吸收，破骨细胞活性提高，分泌大量钙-磷酸盐复合物，这些复合物进入软骨层能够促进软骨细胞分泌基质金属蛋白酶-3、基质金属蛋白酶-13等分解代谢酶，引起软骨的退变。许多研究也证实，KOA软骨下骨重塑异常所导致的骨质硬化，骨密度增高，改变了软骨下骨的生物学性能，损害了其保护关节软骨的功能，势必进一步加剧关节软骨的退变[16]。

在KOA的进展过程中，过度的力学负荷导致软骨、软骨下骨以及软骨与软骨下骨之间的微损伤，出现微裂隙。钙化软骨层的微裂隙引起钙盐沉积于软骨内，导致软骨钙化，透明软骨减少，使软骨退变加速。同时，软骨下骨的骨重塑异常将加速骨转换，导致骨基质的进一步破坏。LACOURT等[17]研究发现，微裂隙或微骨折造成的软骨损伤多发生在软骨下骨高压力区域，与外侧平台相比，膝关节内侧平台的微裂隙数量更多。

在微损伤发生之后，随着微裂隙出现打破了生理情况下成骨细胞和破骨细胞在时间和空间上维持的动态平衡[18]。软骨下皮质骨和松质骨的结构功能通过细胞介导过程启动软骨下骨的重塑，重塑周期由静止骨面活化和破骨细胞介导的骨重吸收开始，骨吸收过程之后是由于成骨细胞介导的骨生成阶段。在骨吸收阶段矿物质沉积相对减少，骨的弹性系数降低，容易发生变形。在骨生成阶段，引起矿物质沉积过多，骨的弹性系数增加，更耐变形。研究认为，软骨下骨和间充质干细胞中破骨细胞活性增加导致的骨重塑在骨关节炎软骨退变的起始和进展中起重要作用[19-20]。

骨的重塑异常导致软骨下骨硬度不均，改变了软骨下骨的应力承受能力[21]。相应也引起软骨承受应力的不均衡，当软骨下骨硬化时，缓冲震荡作用下降，传导至关节软骨上的冲击力也相应地增加，导致关节软骨退变加速。也有学者认为，软骨下骨病变先于软骨退变，并进一步加速软骨退变[22]。软骨下骨的弹性不及关节软骨，所以软骨下骨较关节软骨更容易受到应力影响。当关节受到反复的积累性损伤时，软骨下骨就会出现微裂隙，产生微骨折。骨折愈合使软骨下骨质变硬，密度增高、不均，甚至有骨囊肿的产生。在软骨和软骨下骨之间形成陡然的硬度梯变，就像将地毯一样的软骨铺在了软硬不一、高低不平的地板上一样，使得反作用于关节软骨上的应力增加，最终导致软骨退变。马海涛等[23]研究发现，晚期KOA患者软骨退行性改变明显，软骨下骨的骨小梁结构发生了显著的变化，骨小梁的体积分数、厚度以及数目也显著增加，而骨小梁之间的距离缩小，同时，认为软骨下骨在KOA的发生和发展中起重要的作用。王前源等[24]研究认为，关节软骨下骨微结构的改变，造成关节软骨下骨生物力学性能的降低，不仅导致其缓冲机械负荷和保护软骨的功能下降，而且加重了KOA的发展。

因此，随着KOA的进展，临床上会出现胫骨软骨下骨皮质终板裸露、关节面硬化，骨赘形成，且其下方的松质骨骨密度减低，甚至出现囊性变、关节畸形等现象[25]。

3 KOA中软骨下骨损伤的分子机制

膝关节软骨下骨结构改变导致KOA的主要原因是关节生物力学特性改变，除此之外，膝关节软骨下骨与软骨之间信号通路的分子机制研究也日益成为热点。

从细胞学和组织学水平来看，KOA主要是成骨细胞和破骨细胞之间的代谢平衡问题，两者的变化可引起骨量和骨微结构的改变，同时他们可产生多种细胞因子和前列腺素、白三烯等炎性因子，从而加速关节软骨的退变[26]。从分子生物学角度看，Wnt信号通路、TGF-β/BMP信号通路、MAPK信号通路参与调节关节内软骨下骨和软骨的生长发育和代谢，在维持关节的稳态中发挥重要作用。

Wnt信号通路是以果蝇无翅基因Wingless和小鼠同源基因INT-1命名的。Wnt信号通路参与软骨内骨化、关节形成、骨骼生长和修复的过程[27]。在KOA的病理进程中，Wnt通路活性的改变可影响软骨下骨生长板破骨细胞的活性，从而导致软骨下骨硬化或关节边缘骨赘形成[28]。

在KOA中由于异常的应力负荷造成TGF-β在软骨下骨中表达增加，诱导分化成骨细胞，从而调节骨重建的过程;但是，破骨细胞的骨吸收与TGF-β诱导的成骨细胞分化在时间和空间上不一致，导致软骨下骨重建异常，从而加速软骨退变，促进KOA的进展[29]。BMP不仅是有效的成骨刺激因子，还能够在体内外调节成骨细胞和破骨细胞的活性。因此，其在软骨下骨重建中的重要作用不可忽视[30]。

MAPK是一组在所有真核生物都存在的丝/苏氨酸激酶，它能将细胞外信号转至细胞核，从而调控细胞的增生、分化及凋亡等过程[31]。MAPK信號通路影响正常软骨细胞的形成、增殖、分化过程，同时还能调控成骨和破骨细胞分化，影响软骨下骨重塑[32]。

不同信号通路之间存在互通、交叉，共同促进了KOA的发展[33]。

4 KOA中软骨下骨血流动力学异常

过度的力学负荷导致的细微骨折可引起关节软骨下骨塌陷，导致关节内的滑液流至邻近的骨髓间隙，形成软骨下骨的囊性改变[34]。同时，也造成静脉回流障碍，严重的静脉回流障碍可产生广泛骨髓水肿样变，使容积相对固定的骨髓腔内压力升高，压迫骨内微血管，致使软骨下骨骨内微循环障碍，血供逐渐减少，甚至中断，导致骨细胞因缺血凋亡或变性坏死、胶原纤维解聚、蛋白多糖分解、软骨下骨破坏，软骨下骨内组织蛋白酶和基质金属蛋白酶等降解酶以弥散的方式逐渐侵蚀软骨组织，加速了软骨的退变。同时，骨内压力增高，刺激骨髓内的痛觉感受器产生疼痛，最终导致KOA的发生[35]。同时，软骨下骨内血管由于异常应力导致的微骨折而延伸至钙化软骨层，并最终穿过潮线进入无血管的软骨，伴随血管生成的感觉神经也进入关节软骨导致疼痛产生[36]。

另外，骨内压升高后造成骨内微循环障碍，引起软骨下骨质缺血，骨小梁受损，以及随后针对损伤的修复过程，骨小梁在修复重塑过程中引起骨质硬化，增加了软骨承受的应力，加剧了软骨的退变;同时，硬化的软骨下骨还会造成关节面形态的改变，影响软骨与骨的顺应性和负重时关节面的接触面积[37]，同样也会加重软骨的磨损，造成KOA的发生。

5 KOA中软骨下骨的骨髓水肿样变

在膝关节MRI影像检查中，KOA软骨下骨的灶状损伤呈多样性改变[38]，骨髓水肿样变是其中之一。KOA患者软骨下骨髓水肿样变的MRI定义：在MRI图像上T1WI序列表现为低信号、T2WI序列表现为高信号，T2WI脂肪抑制序列是软骨下骨出现不规则、边界欠清晰的异常高信号区域[39]。骨髓水肿样病变是一种以骨基质水肿、纤维组织增生、炎性细胞浸润为主要表现的病理过程，其形成机制主要是骨内毛细血管通透性增加，细胞外液外渗，以及病变组织血管灌注过多等。

KOA骨髓水肿样变主要是由于膝关节软骨下骨受到异常应力，导致松质骨细微骨折的发生[40]，骨内循环障碍，毛细血管通透性增加，骨髓内细胞外液积聚，又称局灶性应力性骨挫伤[41]。受累骨髓中细胞外液的聚积，导致骨内压力的增加。由于关节软骨内没有血管、神经，因此单纯的关节软骨磨损不会引起疼痛，而关节周围的滑膜和软骨下骨含有丰富血管、神经。其中骨内压升高[正常压力为20～30 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa）]刺激关节内痛觉感受器，刺激骨和骨髓中的痛觉神经纤维，进而产生疼痛。患者骨髓水肿样变面积越大，骨髓内压力越高，疼痛症状就更加严重[42]。因此，骨髓水肿样变也是造成KOA疼痛的主要原因之一。而降低骨内压则能减轻患者的疼痛[43]。在KOA中，骨髓水肿样变导致的疼痛特点是负重时疼痛，夜间或轻或重的膝部不适感，以及关节的冷痛感，同时伴有局部叩击痛。骨髓水肿样变的程度与疼痛度呈正相关，即疼痛越重，骨髓水肿越严重。可以通过减轻骨髓水肿来缓解疼痛，且疼痛的改善常与骨髓水肿的消退相平行[44]。

6 小 结

综上所述，关节软骨下骨与软骨两者之间结构上紧密相连，功能上相互影响，软骨下骨的病变加重关节软骨的病理改变，加速KOA的病程进展[45]。KOA作为骨科临床常见病、多发病，其病理机制复杂。对膝关节软骨下骨的结构、功能及其在骨关节炎发病机制中的作用进行深入研究，通过对软骨下骨的干预，达到缓解疼痛，改善关节运动功能，减缓疾病进展之目的。

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收稿日期：2022-02-23;修回日期：2022-04-11