国内外最新痛风诊疗指南的解读和比较

贺雅萌 王镁

【摘 要】 痛风是一种单钠尿酸盐沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱和（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。其发病率在全球逐年升高，已成为威胁人们健康和生活质量的重要疾病。因此，多个国家相继发布了痛风诊疗指南。通过解读和比较国内外最新的痛风诊疗指南的差异，临床医生可以学习到最新诊疗理念和诊疗方案，同时能获得临床上更全面的诊疗指导和证据支持。

【关键词】 痛风;高尿酸血症;诊疗指南;解读;分析;治疗;异同点

痛风（gout）是一種因血尿酸水平持续升高超过其在血液或组织液的饱和度，导致尿酸钠（MSU）晶体沉积在关节局部从而诱发局部炎症反应和组织破坏的疾病。最新的流行病学调查显示，美国有3.9%的成年人（ > 20岁）诊断出痛风[1]，而我国近10年的痛风发病率也高达0.86%～2.20%[2]，并且痛风的发病率在全球均呈现明显的上升趋势。因此，近10年来，全球多个国家（组织）相继发布了痛风的治疗指南并且不断更新，包括2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）痛风治疗指南[3]、2017年英国风湿病学会（BSR）痛风管理指南[4]、2020年中华医学会内分泌学分会（CSE）发布的2019版中国高尿酸血症与痛风诊疗指南[5]、2020年美国风湿病学会（ACR）痛风管理指南[6]，其中ACR和EULAR于2015年联合提出了痛风分类标准[7]。本文将从痛风患者的教育、痛风的诊断、痛风急性发作期的治疗、痛风的降尿酸治疗及预防降尿酸治疗时痛风急性发作这5个方面对以上指南进行分析，以供临床应用参考。

1 痛风患者的教育

各版指南均在不同程度上强调了对于痛风患者管理的重要性，包括建议采取某些饮食和生活方式的干预降低痛风急性发作的风险和频率，以及对患者进行宣教。国内外指南在对患者的教育上基本达成共识，这也是基于长期临床观察研究的结果。当然各指南在细节上也有所不同，其中BSR指南强调患者的个体化管理，考虑到患者的合并症和同时使用的其他药物调整生活方式，并且更强调向患者介绍痛风及其治疗。

1.1 告知痛风相关知识 了解疾病相关知识有利于增强患者的治疗依从性，BSR指南重点强调要告知患者痛风是由于体内尿酸过多引起的，因此，有效的降尿酸治疗非常必要。CSE指南则将重点放到血尿酸水平上，强调血尿酸水平升高是导致痛风及其相关合并症发生、发展的根本原因，因此，所有痛风患者都应该了解并一直关注影响血尿酸水平的因素，并始终控制血尿酸水平在理想范围。

1.2 饮食管理及生活方式管理 目前，公认的饮食管理包括限酒（尤其啤酒和烈酒）、减少高嘌呤食物的摄入、减少高果糖饮料的摄入、大量饮水（每日2000 mL以上）、增加新鲜蔬菜的摄入等。此外，还有一些常见食物如乳制品，BSR指南鼓励食用低脂或脱脂的乳制品，甚至EULAR指南发现牛奶的摄入量与尿酸水平呈负相关，尤其是脱脂牛奶和低热量酸奶[8-9]，因此，推荐多食用。对于豆制品，BSR鼓励食用豆类或豆类蛋白，而CSE提出豆类食品的嘌呤含量因加工方式而异[10]，因此，不推荐也不限制豆制品的摄入。值得一提的是，CSE提出一种饮食结构即DASH饮食（指大量摄入水果、蔬菜、坚果、豆类、低脂奶制品和全麦/杂粮，限制摄入钠、含糖甜食及饮料、红肉及加工肉类）比起西方饮食（指大量摄入红肉及加工肉类、炸薯条、精粮、甜食和餐后甜点）能明显降低痛风发生率;CSE还提出了生活方式管理，包括控制体质量、规律运动等。EULAR根据流行病学研究发现，咖啡和樱桃的食用与痛风负相关，吃樱桃可以减少急性痛风发作的频率[11-14]。ACR指南提出不建议维生素C的补充，因为2个小的临床随机对照试验（n = 29和n = 40）研究证明，痛风患者服用维生素C时，血尿酸浓度的变化在临床上是微不足道的[15-16]。ACR指南额外强调在关注及管理患者饮食和生活方式的同时，还应该适当关注患者的情绪，不要让患者有因为饮食方式而被指责的感觉。

2 痛风的诊断

对于痛风的诊断标准，国际上公认的金标准仍是在关节滑液或痛风石中，偏振光显微镜镜检证实有MSU晶体。2015年ACR和EULAR联合制定了新的痛风分类标准，该标准科学、全面、系统，并且其诊断痛风的敏感度和特异度显著，因此，是目前国内外广泛认可的痛风诊断标准。该标准适用于至少发作过1次外周关节或滑囊肿胀、疼痛或压痛的痛风疑似患者。对在已发作关节、滑囊或痛风石中找到MSU晶体患者，可直接诊断痛风，即痛风的金标准。而对于不能满足金标准的患者，采用分类诊断标准，该标准包含3个方面，8个条目，共计23分，当得分≥8分，即可诊断痛风。CSE在此基础上首次提出了亚临床痛风的概念，即对于无症状高尿酸血症患者，影像学检查发现MSU晶体沉积和（或）痛风性骨侵蚀可诊断为亚临床痛风。这个概念的提出表明CSE认为无症状高尿酸血症和痛风是一个连续的病理过程。

3 痛风急性发作期的治疗

3.1 一般治疗 BSR指南明确提出痛风急性发作期应让受累关节充分休息，可以将患肢抬高并冷敷，有利于炎症的消除，同时避免加重关节损伤。ACR、EULAR指南也同样强调了冷敷。

3.2 药物治疗

3.2.1 用药时机的掌握 对于痛风急性发作期的患者，各指南均推荐早期治疗可以有效抗炎镇痛和提高患者的生活质量，并且达到更好的预后效果。

3.2.2 药物类别及剂量的选择 目前，痛风急性发作期的治疗药物主要包括秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAIDs）及糖皮质激素。

各指南对这3种一线药物的推荐层次略有不同，见表1。表格中可以明显看出，各指南对于秋水仙碱及NSAIDs作为一线用药达成共识;但是对于糖皮质激素，CSE、BSR指南把它列为二线用药的推荐。其中CSE明确提出，将糖皮质激素列为二线用药是为了防止激素滥用及反复使用增加痛风石的发生率[17-18]。

对于秋水仙碱的使用，各指南均推荐秋水仙碱的小剂量使用，但具体剂量有所不同。见表2。

对于NSAIDs，CSE建议早期足量服用，且首选起效快、胃肠道不良反应少的药物。对于有消化道出血风险或需长期使用小剂量阿司匹林的患者建议优先考虑选择性环氧化酶-2（COX-2）抑制剂，如依托考昔和塞来昔布。研究表明，痛风急性发作时选择性COX-2抑制剂（依托考昔）治疗2～5 d时疼痛缓解程度与非选择性NSAIDs（吲哚美辛和双氯芬酸）相当，且胃肠道不良反应和头晕的发生率明显减低[19]。而非选择性NSAIDs可能影响小剂量阿司匹林的抗凝活性[20]，增加上消化道不良反应。

针对糖皮质激素的使用，EULAR指南建议口服或关节腔注射糖皮质激素。BSR指南则更推荐关节腔注射糖皮质激素治疗，尤其对急性单关节痛风患者有明显治疗效果;而对于不可关节腔内注射的患者，推荐短期口服或单次肌内注射激素治疗。ACR指南对于不能进行口服用药的患者，强烈推荐糖皮质激素治疗，给药途径包括肌内、静脉及关节腔内注射。从各指南中可以看出，国内对激素的使用明显保守很多，CSE仅在痛风急性发作累及多关节、大关节或合并全身症状时才推荐全身应用糖皮质激素治疗。当痛风急性发作累及1～2个大关节时，建议有条件者可抽吸关节液后，行关节腔注射糖皮质激素治疗。各指南推荐糖皮质激素的口服方案见表3。

除了上述药物可以治疗痛风急性发作，ACR、EULAR、BSR指南还补充了白细胞介素-1（IL-1）阻断剂，可用于痛风频繁发作且对秋水仙碱、NSAIDs和激素治疗有禁忌证或者效果不佳的患者。CSE则补充对于疼痛反复发作、常规药物无法控制的难治性痛风患者，可考虑使用IL-1阻断剂或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）拮抗剂。各指南对于单药治疗效果不佳或合并其他疾病限制单药治疗的患者，建议采用联合治疗。

4 痛风的降尿酸治疗

各指南均强调了对于痛风患者进行降尿酸治疗的重要性和必然性，但在具体的治疗指征及时机、药物选择和治疗目标上有所不同。

4.1 治疗指征及时机

4.1.1 治疗指征 痛风的发作次数一直作为衡量开始降尿酸治疗的重要指征，最新的指南也开始将痛风合并慢性肾脏疾病及心血管疾病纳入到降尿酸治疗指征中。尤其是EULAR指南基于近些年的临床研究证据，在痛风发作次数及肾结石等基础上，增加了对心血管疾病、尿酸水平及发病年龄的考量，进一步丰富了降尿酸治疗的指征。见表4。

4.1.2 治疗时机 对于降尿酸治疗的时机，各指南有比较明显的差异。ACR指南建议在痛风急性发作期就可以降尿酸治疗，而不是等到痛风急性发作期缓解后。EULAR指南也提倡首次痛风发作后就应该考虑降尿酸治疗，但并未对降尿酸治疗开始的时机做出推荐。BSR指南推荐降尿酸治疗起始时间最好延迟至炎症消失。而CSE则建议痛风急性发作完全缓解后2～4周开始降尿酸治疗，但对于正在服用降尿酸药物的痛风急性发作患者，不建议停用降尿酸治疗。

4.2 药物选择 目前，国际上降尿酸治疗的药物主要分为两种：第1种是抑制尿酸生成药物即黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），代表药物是别嘌醇和非布司他;第2种是促尿酸排泄药物，代表药物是丙磺舒和苯溴马隆。在使用第2种药物时一般要注意多饮水及使用碱化尿液的药物。此外，近几年还推出一些降尿酸治疗的新药。

对于各指南降尿酸治疗药物的选择，见表5。临床上具体选择何种药物进行降尿酸治疗，除了依靠各指南的推荐外，还要考虑到患者的具体情况包括合并症等。需要补充的是，ACR指南不推荐苯溴马隆是因为美国曾发现服用该药后导致肝衰竭，因此，被美国食品药品管理局禁止使用。ACR指南也强调对于有心血管疾病和事件的患者，不建议使用非布司他，可用其他降尿酸药物代替，而且对于CKD≥3期的患者强烈推荐XOI，而不是丙磺舒。BSR指南在患者对XOI有禁忌或不耐受时推荐促尿酸排泄药，肾功能正常或轻度损害的患者优选磺吡酮（200～800 mg·d-1）或丙磺舒（500～2000 mg·d-1），肾功能轻度至中度损害患者选苯溴马隆（50～200 mg·d-1）。CSE肯定了别嘌醇的疗效显著和价格低廉，但是也强调了由于汉族人群携带HLA-B*5801基因型的频率为10%～20%，更容易出现别嘌醇超敏反应。此反应致死率高达30%，因此，对携带HLA-B*5801基因型比例高的人群，ACR、EULAR和CSE均建议在使用别嘌醇治疗之前，进行HLA-B*5801基因检测，阳性者禁用别嘌醇。ACR指南還补充，在亚洲和非裔美国患者中，即携带HLA-B*5801基因型比例高的人群中检测该等位基因成本效益高。CSE也建议当患者的eGFR < 30 mL·min-1·（1.73 m2）-1时，降尿酸药物优先选用非布司他。

虽然多个指南均推荐别嘌醇作为一线用药，但对肾功能正常及不全患者，其使用剂量各指南有所不同，见表6。

对于非布司他的使用剂量，BSR指南推荐起始剂量为80 mg·d-1，4周后可增至120 mg·d-1。CSE建议起始剂量20 mg·d-1，2～4周血尿酸未达标，可增加20 mg·d-1，最大剂量80 mg·d-1。ACR推荐起始剂量为40 mg·d-1。

对于苯溴马隆的使用剂量，将其作为一线用药的CSE给出具体建议，推荐起始剂量为25 mg·d-1，2～4周后血尿酸仍未达标，可增加25 mg·d-1，最大剂量为100 mg·d-1。并建议在使用过程中密切监测肝功能，在合并慢性肝病患者中应谨慎使用苯溴马隆。

BSR、EULAR和CSE对于单药最佳剂量疗效欠佳的患者，均建议可以XOI和促尿酸排泄药物联合使用。EULAR指南还补充了其他降尿酸治疗的新药，包括尿酸酶及选择性尿酸重吸收抑制剂;提出尿酸盐重吸收转运子抑制剂lesinurad也可以联合XOI治疗单药降尿酸效果不佳的患者。对于难治性痛风，多数指南都推荐尿酸酶中的聚乙二醇重组尿酸酶培戈洛酶进行降尿酸治疗，但CSE提出不推荐其与其他降尿酸药物联用。ACR指南则考虑到成本及安全性，额外强调反对选择培戈洛酶作为一线治疗。

4.3 治疗目标 对于痛风患者进行降尿酸治疗所要达到的目标，各指南有所不同，见表7。需要补充的是，BSR指南将降尿酸的初始目标定为≤300 μmol·L-1，是考虑到较低的血尿酸水平有助于痛风石的溶解，当痛风石已经解决且患者无明显症状后，患者的血尿酸水平长期维持在 < 360 μmol·L-1即可。

5 预防降尿酸治疗时痛风急性发作

痛风患者在降尿酸治疗初期，容易痛风急性发作。因此，在降尿酸治疗时，如何预防痛风发作成为各指南重点关注的问题。见表8。

6 小 结

本文通过解读和比较国内外最新的痛风及相关疾病的治疗指南，可以看出每次指南的更新都来源于充足的最新临床研究证据。通过了解这些更新的指南，学习到临床的最新诊疗理念。同时，由于各指南是针对不同国家地区、不同人群进行临床研究，因此种族差异、临床研究及用药习惯的不一致，导致了各指南之间存在差异，可以通过了解各指南的异同，获得临床上更全面的诊疗指导和证据支持。

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收稿日期：2022-03-04;修回日期：2022-04-26