新型肿瘤药治疗前列腺癌的进展

王珊珊 叶定伟

通信作者：叶定伟教授，复旦大学附属肿瘤医院副院长，泌尿外科学科带头人，泌尿肿瘤MDT首席专家，上海市泌尿肿瘤研究所所长，复旦大学前列腺肿瘤研究所所长，中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会主任委员，中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会主任委员、中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会（CACA—GU）前任主任委员，中华医学会泌尿外科学分会（CUA）肿瘤学组副组长兼中国前列腺联盟（CPCC）主任委員，CSCO尿路上皮癌专委会副主任委员，CSCO肾癌专委会副主任委员和CSCO免疫治疗专委会副主任委员，上海市抗癌协会泌尿肿瘤专委会主任委员、NCCN肾癌诊治指南中国版编写组副组长、NCCN前列腺癌、肾癌和膀胱癌亚洲诊治共识专家委员会委员，晚期前列腺癌圣加仑共识专家委员会委员、亚太前列腺癌学会（APPS）主任委员，亚太冷冻外科学会副会长。主持国家级、省部级科研基金50余项。发表论文论文622篇（SCI 360篇）。主编主译专著9本，发明专利25项。牵头国际国内多中心临床实验和研究74项。以第一完成人获上海市科技进步一等奖、教育部科技成果一等奖、上海市医学科技奖一等奖、中华医学奖二等奖，2012年获国家科技进步一等奖（第三完成人）。获国家卫健委有突出贡献中青年专家，吴阶平泌尿外科医学奖，药明康德生命化学研究奖，上海市领军人才，上海市医学领军人才，上海市优秀学科带头人，上海工匠称号，全国卫生计生系统先进工作者称号，享受国务院特殊政府津贴。

摘要：前列腺癌是男性常见的恶性肿瘤，高居男性恶性肿瘤发病率及死亡率的第二位，仅次于肺癌。中国前列腺癌患者约70％在初诊时已是晚期，这为我国前列腺肿瘤的治疗带来了巨大的挑战。近年来随着多项大型临床试验的发布，以及精准测序精准诊疗的推进，前列腺癌的治疗格局正在发生迅速改变。本文对前列腺癌领域的最新药物进展进行了梳理，包括第二代新型抗雄激素通路药物、骨靶向治疗、放射性配体疗法、其他小分子靶向药物、免疫治疗等，为前列腺癌的诊疗及药物选择提供优化选择依据。

关键词：抗雄激素受体抑制剂  PARP抑制剂 免疫治疗 核素治疗

中图分类号：R737.25文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0173—08

引用本文王珊珊，叶定伟．新型肿瘤药治疗前列腺癌的进展［J］．上海医药，2022，43（S2）：173—180．

Progression of novel agents in the management of prostate cancer

WANG Shanshan，YEDingwei

（Department of Urology，Fudan University Shanghai Cancer Center，Shanghai 200032，China）

ABSTRACT Prostate cancer is a prevalent male malignancy worldwide ranking second highest incidence after lung cancer.InChina，major（about 70%）prostate cancer patients are in the advanced stage when diagnosed and the five year overall survival rate is only 53.8%，which brings great challenges for the treatment.Recent years with the publishing of several large clinical trial results and the advancement of precision medicine，the treatment landscape is changing rapidly，This article presents a review of the recent research including Poly （ADP-ribose） polymerase inhibitors，AR-targeted therapy、Bone-targeting treatments，Prostate-specific membrane antigen theranostics，Immunotherapy and other targeting agents，provides a optimizing strategies for further treatments.

KEY WORDS AR-targeted therapy;poly（ADP-ribose）polymerase inhibitors; immunotherapy;emitting radionuclide

前列腺癌发病率高，严重威胁着男性健康。目前局限期前列腺癌的主要治疗手段为主动监测、根治性手术或放疗。欧美发达国家及我国经济较发达地区中心的统计结果显示，局限期前列腺癌的5年生存率接近100%。而根治性治疗后复发或出现转移性疾病的前列腺癌生存率较低，5年生存率仅不到30％，因此迫切需要有效的新型药物和组合来管理晚期前列腺癌。半个世纪以来，雄激素剥夺疗法（androgen deprivation therapy，ADT）是晚期前列腺癌的主要治疗方式，然而近20年出现的许多新型药物已颠覆了晚期前列腺癌的传统治疗格局。我们在此对前列腺癌领域的新型抗癌药物的最新进展进行了梳理。

1抗雄激素通路药物

1.1阿比特龙

阿比特龙是孕烯醇酮衍生的3-吡啶基甾体药物，不可逆地抑制CYP17A1酶。CYP17A1酶在类固醇性激素合成的途径中起关键作用，能合成盐皮质激素、糖皮质激素、雄激素和雌激素等激素。阿比特龙可将孕烯醇酮转化为17-OH-孕烯醇酮，并将17-OH-孕烯醇酮转化为去氢表雄酮，抑制雄激素合成（2]。阿比特龙也可使糖皮质激素、皮质醇的合成降低，引起肾上腺皮质激素水平上调导致高血压、低钾血症等，应联合皮质醇使用降低不良反应的发生率。目前阿比特龙联合泼尼松获批用于转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，mCRPC）和转移性激素敏感性前列腺癌（metastatic castration sensitive prostate cancer，mCSPC）的治疗。

阿比特龙获批上市的关键试验COU-AA-301是一项随机、双盲、安慰剂对照皿I期临床研究，入组多西他赛治疗失败或无应答的mCRPC患者，以2：1比例随机分配到阿比特龙联合泼尼松组或安慰剂联合泼尼松组。结果显示阿比特龙联合泼尼松组的总生存期明显优于安慰剂联合泼尼松组（14.8个月vs10.9个月；HR 0.65；95％CI 0.54～0.77；P＜0.0001）。次要终点包括无进展生存期（progression-free survival，PFS）和PSA反應率，也均有优秀的表现，差异具有统计学意义3]。为了扩大阿比特龙的适应证，接下来的III临床试验COU-AA-302在未接受化疗的mCRPC患者中进行探索。1088名mCRPC患者按照1：1比例被随机分配到阿比特龙联合泼尼松组或安慰剂联合泼尼松组，结果显示阿比特龙联合泼尼松组中位总生存期（overall survival，OS）达34.7个月，显著优于安慰剂联合泼尼松组的30.3个月。

另外两项重磅研究LATITUDE和STAMPEDE研究则奠定了阿比特龙在转移性激素敏感性前列腺癌中的治疗地位。LATITUDE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的皿I期临床试验，纳入全球多中心的1199例高危mCSPC患者入组，其对高危因素的定义为：Gleason评分≥8、至少存在3处骨病灶、存在可测量的内脏转移，3个条件至少满足2个。入组患者按1：1随机分为阿比特龙联合泼尼松及ADT组，及安慰剂联合ADT组。研究结果阿比特龙联合治疗组与安慰剂联合治疗组对比，其中位OS及PFS明显延长（53.3个月vs34.7个月，HR0.62，P＜0.001），中位PFS（33个月vs14.8个月，HR 0.47，P＜0.001）。两组总的不良反应发生率相当⑤。STAMPEDE是前列腺癌领域目前最大宗的随机对照、多臂、多期、多中心的临床研究，STAMPEDE（G组）招募1917名高危局部晚期或转移性激素敏感性前列腺癌患者，其中52％为转移性患者。患者按1：1随机分配至阿比特龙联合泼尼松及ADT组或安慰剂联合ADT组作为一线治疗。主要研究终点为OS。研究结果显示在总人群中，联合治疗组死亡风险更低（184人vs 262人；HR0.63；95％CI 0.52～0.76；P＜0.001），治疗失败风险更低（248人vs 535人；HR 0.29；95％CI 0.25～0.34；P＜0.001）。联合治疗组3年生存率83％，明显优于单药治疗组76％（HR 0.63；95％CI 0.52～0.76；P＜0.001）。不良反应方面联合治疗组发生3至5级不良事件的概率更高（47％vs33％），但其中联合治疗组报告的患者数量较少（12％），而ADT单药治疗组则为22％[6]。STAMPEDE 研究结果证实一线治疗局部晚期或转移性前列腺癌采用阿比特龙联合泼尼松及ADT方案获益更多。

除了新型内分泌药物，多西他赛化疗在前列腺癌的治疗中也有非常重要的作用。STAMPEDE研究是多臂多期研究，同期对比了多西他赛组和阿比特龙组的疗效。566例患者按照2：1比例分为阿比特龙联合泼尼松及ADT组，多西他赛联合ADT组，主要研究终点为OS。研究结果显示，两组OS未显示出显著差异，但阿比特龙联合泼尼松及ADT组较多西他赛联合ADT组可降低治疗失败风险49％（HR＝0.51，95％CI 0.39～0.67，P＜0.001），降低疾病进展风险35％（HR＝0.65，95％CI0.48～0.88，P＝0.005）。在不良反应方面，两组的3～5级不良事件相当，分别为48％和50％，但阿比特龙组生活质量优于多西他赛组78]。最常见的阿比特龙相关不良反应包括外周水肿、低钾血症、尿路感染、肝功能指标升高、消化不良、血尿、高血压和骨折等。对于有心血管疾病、以及患有易引起血压升高、低钾血症或液体潴留的基础疾病的患者应谨慎使用。

PEACE-1研究是一项在mCRPC患者中应用标准治疗联合阿比特龙泼尼松和／或局部放疗的III期临床研究。其中标准治疗的选择包括单纯ADT或多西他赛联合ADT治疗。所有患者被分为4组：标准治疗组、阿比特龙泼尼松联合标准治疗组、放疗联合标准治疗、阿比特龙泼尼松联合放疗及标准治疗组。在总体人群中，阿比特龙泼尼松联合标准治疗组可显著延长患者OS（5.7年vs 4.7年；HR＝0.83，95％CI 0.69～0.99，P＝0.034）；进一步分析显示，在多西他赛联合ADT人群中，联用阿比特龙同样可显著改善患者OS（尚未达到vs4.4年；HR＝0.75，95％CI 0.59～0.96，P＝0.021）[9]。阿比特龙泼尼松联合放疗及标准治疗组的降低了46％进展风险，至进展时间延长接近2.3年，但此方案的不良反应需要引起重视：如中性粒细胞缺乏、高血压等。

1.2恩扎卢胺

雄激素受体（androgen receptor，AR）是一种核受体，在细胞质与雄激素结合后，从细胞质易位到细胞核中，发挥转录因子作用激活下游效应基因。AR通路在前列腺癌的发生发展、转移恶化中起着及其关键的作用。新一代雄激素受体抑制剂恩扎卢胺是一种新型选择性、竞争性AR抑制剂，比第一代AR抑制剂结合能力高5～8[01]

恩扎卢胺可以从三种层面来抑制雄激素受体信号通路：抑制雄激素受体与配体结合、抑制雄激素受体从细胞质核易位、抑制雄激素受体复合物在细胞核转录激活下游效应基因。目前美国食品药品监督管理局（Foodand Drug Administration，FDA）已批准恩扎卢胺治疗 CRPC和mCSPC。

恩扎卢胺关键性研究AFFRIM研究，是一项在多西他赛化疗后进展的mCRPC患者中开展的随机双盲、安慰剂对照II期临床研究，试验结果显示恩扎卢胺治疗组的总生存期明显优于对照组（18.4个月vs13.6个月；HR 0.63；95％CI 0.53～0.75；P＜0.001）。恩扎卢胺又进一步将药物适应证拓展到非转移性去势抵抗性前列腺癌患者，关键性研究PROSPER研究证明恩扎卢胺在非转移性去势抵抗阶段仍然具有较好的疗效。这是一项随机双盲、II期临床研究，主要终点为无转移生存期（metastasis free survival，MFS）。试验结果显示，恩扎卢胺组中位MFS为36.6个月，而安慰剂组仅为14.6个月，死亡风险降29％[12]。恩扎卢胺在mCSPC阶段也开展了两项重要研究。ENZAMET是一项开放标签III期试验，入组的mCSPC患者随机分配至恩扎卢胺联合ADT组与一线抗雄药物联合ADT组。在34个月的中位随访期间，恩扎卢胺组降低了33％的死亡风险，PFS等次要终点也优于对照组，差异具有显著统计学意13]。另一项重要研究ARCHES是一项双盲III期临床试验，分为恩扎卢胺联合ADT组及安慰剂联合ADT组，主要终点为影像学无进展生存（radiographic progression-free survival，rPFS）[4]。2021年ESMO大会报告了其最终OS分析结果，结果显示中位随访时间44.6个月时，恩扎卢胺组的中位治疗时间为40.2个月，安慰剂组的中位治疗时间为13.8个月，交叉患者的中位治疗时间为23.9个月，与安慰剂联合ADT组相比，恩扎卢胺联合ADT组可明显改善意向性治疗人群OS，并降低34％死亡风险（HR＝0.66，P<0.001）。

PRESIDE则进一步探索了恩扎卢胺与多西他赛联用方案的疗效，入组患者为既往未接受化疗的mCRPC患者。此研究分为两个阶段，患者在第1阶段接受恩扎卢胺联合ADT治疗。从基线至第13周PSA缓解≥50％且随后进展的受试者则可以进入第2阶段治疗，方案为多西他赛联合泼尼松联合ADT，并随机接受恩扎卢胺或安慰剂。第二阶段主要终点为PFS。结果提示，多西他赛联合恩扎卢胺及ADT组的中位PFS高于多西他赛联合ADT组（9.53个月vs8.28个月，HR＝0.72，95％CI 0.53～0.96； P＝0.027）[15]。值得注意的是在副作用方面，三药组与两药组并无显著差异。PRESIDE研究结果提示，一线恩扎卢胺治疗失败后，二线序贯恩扎卢胺联合多西他赛化疗可显著增加疗效，且并未明显增加毒性。

1.3达罗他胺

达罗他胺同样是一种选择性、非甾体、竞争性AR受体拮抗剂，其作用机制与恩扎卢胺相似、该药物目前被批准用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（metastatic castration resistant prostate cancer，nmCRPC）与ADT相结合，其关键临床试验ARAMIS是一项随机、双盲皿I期试验，入组1509名具有PSA倍增时间＜10个月的nmCRPC患者，随机分配到达罗他胺联合ADT或安慰剂联合ADT组。研究结果显示达罗他胺组中位MFS为40.4个月，而安慰剂组仅为18.4个月，达罗他胺组死亡或转移风险降低59％[16]。达罗他胺开展的另一项重磅II期临床研究ARASENS在是在mCSPC中探索達罗他胺与化疗联用的效果[1]。研究共纳入1306名mCSPC患者，随机分为达罗他胺联合多西他赛与ADT组与安慰剂联合多西他赛＋ADT组，其主要观察终点为OS，目前此项研究正在进行中，2022年美国临床肿瘤学会泌尿生殖系统肿瘤研讨会（American Society of Clinical Oncology genitourinary cancers symposium，ASCO-GU）报道了相关结果：与对照组相比，达罗他胺联合多西他赛及ADT组显著降低32.5％的死亡风险（HR＝0.68，95％CI 0.57～0.80；P＜0.001），并且显著延长中位治疗时间（41.0个月vs16.7个月）。重要的是，三药联用组并未增加不良反应的发生率。该试验结果提示，在可将多西他赛联合ADT作为标准初始治疗的mCSPC患者中，联用达罗他胺治疗可显著提高总生存期。

1.4阿帕他胺

阿帕他胺是一种选择性、竞争性AR抑制剂，与恩扎卢胺、达罗他胺均为新一代抗雄激素受体抑制剂。目前在美国批准的适应证为mCSPC和nmCRPC。阿帕他胺nmCRPC阶段进行的关键研究SPARTAN研究是一个随机、双盲临床试验，入组1207名PSA倍增时间＜10个月的nmCRPC患者，按照2：1比例随机进入阿帕他胺组或者安慰剂组[18]。结果显示阿帕他胺组中位MFS为40.5个月，而安慰剂组为16.2个月，阿帕他胺组降低了70％的死亡或转移风险（HR＝0.28；95％CI 0.23～0.35；P＜0.001）。2021年ASCO大会公布了SPARTAN研究结束后，后续研究探索了与阿帕他胺长期疗效相关的分子标志物，结果显示免疫活性高表达的患者疗效较好，相反，肿瘤血管生成和增殖相关分子高表达的患者疗效较差。另一项TITAN研究，共纳入1052例mCSPC患者，按1：1比例随机分配接受阿帕他胺联合ADT组或安慰剂联合ADT组[19]。阿帕他胺联合ADT组的中位治疗持续时间为39.3个月，明显长于安慰剂联合ADT组的20.2个月，并降低35％死亡风险。

1.5瑞维鲁胺

我国自主研发的新一代抗雄激素受体抑制剂瑞维鲁胺，具有更高的血浆暴露量和更低的血脑屏障透过率，I／II期研究表明，其在mCRPC阶段具有较好的抗肿瘤活性。其关键研究CHART研究是一项国际多中心、随机、对照、开放的II期临床试验，由复旦大学附属肿瘤医院叶定伟教授牵头进行，在全球共有72家参研中心，包括22家欧洲中心[20]。入组高瘤负荷（根据CHAARTED研究定义（2）的mCSPC患者，按照1：1随机分配瑞维鲁胺联合ADT组或比卡鲁胺联合ADT组。在2022ASCO-GU大会上，发布了其试验结果：瑞维鲁胺联合 ADT组显著降低了死亡的风险（HR＝0.44，95％CI 0.33～0.58； P＜0.0001）及OS改善（HR＝0.58，95％CI 0.42～0.80；P＝0.0009），OS还需进一步随访。副作用方面，瑞维鲁胺与比卡鲁胺的任何级别、任何原因不良事件发生率相似。值得关注的是瑞维鲁胺组并未观察到癫痫发作，证明其血脑屏障透过率较低。

2 PARP抑制剂

多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly（ADP）ribose polymerase，PARP]是一种参与DNA损伤反应的核蛋白酶系。PARP-1和PARP-2可检测到受损DNA，通过细胞内信号传递机制激活碱基切除修复途径，从而促进DNA修复。随着前列腺癌精准化治疗模式的展开，发现近30％的晚期前列腺癌患者可能携带有害胚系或体系HRR基因突变，如最常见的乳腺癌基因BRCA22]。在发生HRR基因突变而无法进行同源重组修复的细胞中，抑制PARP可导致无法修复的DNA双链断裂、复制叉瓦解并最终导致基因组不稳定及细胞死亡。奥拉帕利是代表性的PARP抑制剂，可通过抑制存在同源重组或其他DNA修复缺陷的细胞，从而达到抑制前列腺癌作用。

随机 II期PROfound试验评估了奥拉帕利在HRR基因突变的mCRPC患者中的疗效（23）。试验包括两个队列：队列A入组BRCA1、BRCA2或ATM突变患者，队列B 入组其他同源重组修复（homologous recombination repair，HRR）基因突变（包括BRIP1、BARD1、 CDK12、CHEK1、CHEK2、FANCL、PALB2、 PPP2R2A、RAD51B、RAD51C、RAD51D和RAD54L）。患者以2：1的比例被随机分配接受奥拉帕利或对照组（恩扎卢胺或阿比特龙加泼尼松）。两队列的奥拉帕利组均改善了PFS，队列A中更为显著（7.4个月vs3.6个月；HR0.34；95％CI 0.25～0.24）。OS分析中，奥拉帕利组同样有更明显的优势，队列A的OS持续时间显著延长（19.1个月vs14.7个月），在队列B中也显示出生存优势。基于此研究，FDA于2020年5月批准奥拉帕利作为携带HRR基因突变的雄激素受体抑制剂治疗后进展的mCRPC患者的治疗选择，但是值得注意的是并不是所有HRR基因突变在应用奥拉帕利后都有生存获益。

多项研究结果显示雄激素受体抑制剂和PARP抑制剂具有协同治疗作用，在HRR突变人群中可增加抗雄激素受体抑制剂的疗效；对于无突变人群，联用方案可使阿比特龙通过PARP捕获机制达到更好的治疗效果。基于此机制，II期研究PROpel入组既往未接受化疗或新型内分泌治疗的mCRPC患者（不考虑HRR基因状态），分为奥拉帕利联用阿比特龙及ADT对比单药阿比特龙及ADT组24]。研究结果显示奥拉帕利联合阿比特龙及ADT组显著延长了rPFS（24.8个月vs16.6个月；HR 0.66，95％CI 0.54～0.81；P＜0.0001），OS还需更长随访后分析。PROpel的意义在于无论HRR基因突变状态如何，mCRPC患者均可以从联合治疗中获得更好的疗效。

3核素治疗

前列腺癌最常发生骨转移，约一半的骨转移患者生存期只有30个月，而高达80％的患者生存期不超过5年。同时，骨转移导致患者骨痛甚至致残，严重影响着生活质量。前列腺癌骨转移发生时，病灶处骨增生需要钙质，镭元素可以模拟钙靶向结合到病灶。放射性核素镭-223通过发射高能α粒子，在邻近肿瘤细胞中引发高频率的双链DNA断裂，从而产生强效的肿瘤杀伤效应，并通过抑制异常活跃的成骨细胞和破骨细胞，减少病理性骨增生10]。同时，由于其核素放射半径小于100μm，仅相当于10个细胞的直徑长度，能够最大限度保护周围正常组织，减少副作用。

ALSYMPCA研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的II期临床研究，旨在评估镭-223在治疗mCRPC骨转移患者中的有效性与安全性[25]。研究结果显示镭-223可明显延长中位总生存期（14.9个月vs 11.3个月，P＜0.001），并延长中位至首次症状性骨事件发生时间（15.6个月vs9.8个月，P＜0.001），为mCRPC患者带来多重获益。基于此研究，2013年FDA批准镭-223用于mCRPC患者的治疗。较早开展的15397研究是一项在亚太人群中研究镭-223治疗mCRPC骨转移患者疗效的研究，共入组226名患者，其中包括192名中国患者，结果显示镭-223在亚洲人群中的疗效与ALSYMPCA研究中的疗效相当[26]。提示镭-223在亚洲人群中同样具有优势。

Lu-PSMA-617是继镭-223后新的核素治疗方法。前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）在mCRPC患者中高表达，是一种II型跨膜蛋白，在前列腺癌细胞表面高表达，基于它的生物学特性，PSMA成为了前列腺癌诊断、治疗的良好靶点。177Lu-PSMA-617是一种放射性配体疗法，通过与一个小肽结合形成复合物与PSMA结合后释放高能β粒子，作用于前列腺癌细胞及周围微环境。由于释放的高能β粒子穿透力较弱，对周围的正常细胞影响较小，可在精准杀伤肿瘤细胞的同时较好保护周围组织。VISION研究是一项随机、开放、前瞻性、国际多中心研究，评估177Lu-PSMA-617联合标准治疗对比标准治疗在既往接受过至少一种雄激素受体抑制剂和一到两种紫杉类方案治疗且PSMA表达阳性的mCRPC患者中的疗效和安全性（27]。关键入组条件为≥1处8Ga摄取量大于肝脏的PSMA阳性病灶；无骨骼PSMA阴性及软组织≥1cm、淋巴结≥2.5cm、实体器官≥1cm的阴性病灶。主要研究终点为rPFS和OS。177Lu-PSMA-617联合标准治疗的rPFS比对照组更长（8.7个月vs3.4个月；HR0.40；P＜0.001），OS（15.3个月vs11.3个月；HR 0.62；P＜0.001），提示177Lu-PSMA-617可显著延长患者生存。在安全性方面，177Lu-PSMA-617联合标准治疗组的严重不良事件率略高一些（52.7％ vs 38.0％），但患者总体耐受性良好，最常见的不良事件（所有级别）为疲劳、口干、恶心、贫血、食欲减退和便秘。基于此关键研究，2022年3月，美国FDA批准177Lu-PSMA-617上市，用于治疗曾接受过雄激素受体通路抑制剂和紫杉烷类化疗的PSMA阳性mCRPC患者。

4免疫治疗

随着免疫检查点抑制剂的广泛应用，免疫治疗进入了高速发展期，其已在多个肿瘤中获批适应证。但在前列腺癌中开展的KEYNOTE-028等研究显示单药免疫治疗无明显生存获益，联合治疗似乎是破局的方向。

KEYNOTE-365是一项Ib／II期研究，分为4个队列。其中一个队列为阿比特龙或恩扎卢胺治疗后进展的患者接受帕博利珠单抗联合多西他赛及泼尼松治疗[28]在中位随访32.4个月时，客观缓解率（objectiveresponse rate，ORR）为23.1％，中位至PSA进展时间（time to PSA progression）为29.3个月，显示出较好的 ORR与PSA缓解率。KEYNOTE-199研究是一项II期临床研究，其中一个队列入组恩扎卢胺治疗进展后的mCRPC患者，接受序贯恩扎卢胺治疗联合帕博利珠单抗[29]。研究结果提示恩扎卢胺治疗失败后，联合PD-1免疫治疗可具有一定的抗肿瘤活性。CheckMate 9KD研究其中队列入组紫杉类化疗失败，及两线以内内分泌治疗失败的mCRPC患者，接受纳武利尤单抗联合PARP抑制剂Rucaparib治疗[30]。分层结果显示HRR基因突变患者和HRR无突变患者的中位rPFS分别为5.8个月和3.7个月，中位OS分别为15.4个月和9.4个月。此研究结果提示HRR突变患者更能从免疫联合PARP抑制剂的治疗中获益。帕博利珠单抗联合核素177Lu-PSMA-617治疗mCRPC的Ib期临床研究，入组PSMA显像大于3处转移灶，既往未化疗、接受≥1种新型内分泌治疗的mCRPC患者。结果显示，总体ORR为44％（8／18，其中5例获得持续缓解＞8个月），显示出免疫联合核素治疗的初步疗效与安全性。

Sipuleucel-T是一种自体疫苗，由患者的自体外周血单核细胞体外刺激后产生抗原呈递细胞，将重组刺激蛋白由靶抗原前列腺酸性磷酸酶（prostatic acidphosphatase，PAP）融合至粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony-stimulating factor，GM- CSF）构成。PAP-GM-CSF在体外进行共培养，由抗原呈递细胞内吞处理重组抗原蛋白，产生的多肽片段表达于抗原呈递细胞表面。将孵育细胞回输至受试者体内后，活化的抗原呈递细胞将多肽递呈给T细胞，激活免疫应答反应，特异性杀伤前列腺癌细胞。Sipuleucel-T的关键研究IMPACT是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心的II期试验，评估sipuleucel-T在mCRPC男性受试者中的安全性和有效性（32）。试验按2：1将受试者分为sipuleucel-T组或安慰剂组。两个治疗组的受试者在1个月内接受3次白细胞成分血采集程序，体外孵育后分别输注sipuleucel-T或安慰剂，评价受试者的生存期、疗效、免疫反应等。试验结果显示sipuleucel-T组总生存期达到25.8个月，与安慰剂组相比延长了4.1个月，并降低了22.5％死亡风险。sipuleucel-T的安全性及耐受性良好，主要表现为乏力、发热、背痛、恶心、关节疼痛和头痛流感症状、或输液症状。基于此项关键研究，sipuleucel-T于2010年4月获得美国FDA批准用于治疗无症状或症状轻微的转移性去势治疗无效的难治性前列腺癌。Medicare研究对Medicare 数据库中6000余名mCRPC患者数据分析后发现，在任意治疗阶段加入Sipuleucel-T治疗（n＝906）比未接受sipuleucel-T治疗仅接受雄激素信号通路抑制剂（n＝5092）的患者中位生存期OS延长14.5个月（35.2月vs20.7月），降低死亡风险41%，P<0.0001[8]。

5其他新型靶向药物-PI3K／AKT／mTOR 信号通路抑制剂

磷酸化磷脂酰肌醇3-激酶（phosphoinositide 3- kinase，PI3K）／蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）／哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin， mTOR）信号通路是肿瘤领域研究最为深入的通路之一，其中PIK3CA、PTEN、AKT（AKT1、AKT2、AKT3）是此通路的关键分子。AKT是PI3K／AKT／mTOR通路的关键下游效应子，在多种恶性肿瘤中被激活并介导增殖侵袭等。AKT上游信号通路的活化，包括PTEN功能丧失、PIK3CA突变等都会导致AKT在肿瘤中激活并介导肿瘤恶性行为。前列腺癌中PI3K／AKT／mTOR相关基因突变如PTEN基因表达缺失等发生率可达30％，且通路相关基因突变与前列腺癌的预后不良、内分泌治疗及新型内分泌治疗疗效较差有关33]。目前针对PI3K-AKT信号通路的ATK抑制剂较为常见的是Ipatasertib和Capivasertib，都是小分子AKT抑制剂，可以抑制AKT 蛋白的3种亚型，进而抑制PI3K-AKT信号通路。基于已有的研究结果显示AR信号通路和PI3K／AKT通路之间有交叉对话（34]，因此，在前列腺癌研究领域，将AKT抑制剂与抗雄激素抑制剂联用是目前的主要研究方向。近期，Ipatasertib联合阿比特龙一线治疗mCRPC的II期 IPATential150试验成果发布[35]，未经新型内分泌治疗的一线mCRPC患者按照1：1随机分配为Ipatasertib联合阿比特龙联合波尼松组和阿比特龙联合波尼松组。结果显示，在PTEN缺失组，Ipatasertib联合阿比特龙联合波尼松显著改善患者的PFS（18.5个月vs16.5个月，HR＝0.77，P＝0.034），不仅限于PTEN缺失，PIK3CA／AKT1／ PTEN突变的患者在联合治疗组也有更明显的获益。在整体人群中PFS虽有延长，但未达到预设的统计学差异（19.2个月vs16.6个月，HR＝0.84，P＝0.043），这提示前列腺癌精准治疗的必要性。

近年来随着精准影像、精准诊疗、基因组学的深入探索、以及新型药物的不断涌现，使得前列腺癌的诊疗模式发生了极大改变，并预计在将来还会有更大的改变。基于目前的研究结果展望，新型抗雄激素受体拮抗剂相较一代抗雄激素药物亲和力得到了极大提高。在时间维度上几种代表性新型抗雄激素受体抑制剂的适应证已经从末线mCRPC阶段，向前推进到nmCRPC以及mCSPC阶段，显著延长了患者生存时间。抗雄激素治疗是前列腺癌治疗的重要一环，在其基础上的药物联用试验方案也正在进行中，几项重磅研究的结果显示，联用抗雄激素治疗的三药联合方案具有更强的生存优势，且未明显增加毒性。

在精准治疗时代，二代测序技术的普及使得大部分患者都可以得到精准治疗的机会。精准治疗模式下，HRR基因突变、PTEN缺失、高微卫星不稳定（microsatellite-instability high，MSI-H）或错配修复缺陷（defective mismatch repair，dMMR、AR-V7检测等结果可用于指导针对PARP抑制剂、AKT抑制剂、免疫治疗等药物的用药策略。除此之外，CDK4／6抑制剂、针对AR-V7的PROTAC技术等新型药物、精准靶向PSMA的放射性配体疗法、ADC药物等热點药物均在前列腺癌领域开展了许多临床试验，早期试验的数据令人鼓舞。多种新药的批准给前列腺癌患者的治疗提供了选择，但是也给临床实践带来了更多挑战，如各种新型药物的副作用，药物组合方式、药物应用时机都在考验着临床医生的能力。继续专注于前列腺癌的诊疗创新与科研创新，将会对前列腺癌的个体化精准治疗带来新的方向与希望。

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（收稿日期：2022-09-13）