胆道恶性肿瘤联合用药的治疗进展与探索

李茂岚 杨婧潇 刘颖斌

通信作者：刘颖斌，主任医师，博士生导师，长江学者特聘教授。现任上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科主任、普外科主任，上海市肿瘤研究所所长，癌基因与相关基因国家重点实验室副主任。长期从事胆道恶性肿瘤的临床与基础研究，相关研究结果发表在Nature Genetics、GUT、Journal of Hepatology等国际知名杂志，并获得华夏医学科技一等奖、教育部科技进步一等奖、教育部高校自然科学一等奖、中华医学科技二等奖、吴阶平—保罗·杨森医学药学奖、药明康德生命化学研究奖、上海市科学技术自然一等奖等奖项。并入选国家卫生计生突出贡献中青年专家，国家百千万人才工程，上海市科技精英，上海市优秀学术带头人，上海市领军人才等人才项目，目前已主持包括国家自然科学基金重点、国际合作、面上项目等10余项。

李茂岚，副主任医师，研究员，博士生导师。就职于上海交通大学医学院附属仁济医院胆胰外科。长期从事胆囊癌的临床与基础研究，相关研究结果发表在Nature Genetics、GUT、Journal of Hepatology等国际知名杂志，并获得上海医学青年科技奖（第一完成人）、上海市抗癌科技奖一等奖（第一完成人）、上海市科学技术自然一等奖（第二完成人）、教育部高校自然科学奖一等奖（第二完成人）、华夏医学科技一等奖（第三完成人）等奖项。并入选上海市青年科技英才，上海市曙光计划，上海市青年科技启明星，上海市青年优秀学术带头人等人才项目，目前已主持包括科技部国家重点研发计划项目1项，国家自然科学基金3项。

摘要：胆道恶性肿瘤包括胆管癌与胆囊癌，其恶性程度高，预后差，且发病率逐年上升，已严重威胁人类的健康。虽然手术是目前唯一根治方法，但由于胆道恶性肿瘤早期诊断率低，多数患者就诊时已失去手术机会，与此同时，胆道恶性肿瘤对化疗并不敏感，因此，探索新的治疗靶点、新的联合用药方案显得格外重要，目前，已有多种化疗、靶向及免疫疗法的联合治疗方案在胆道恶性肿瘤中初显疗效，为晚期胆道恶性肿瘤患者带来了新的希望。

关键词：胆道恶性肿瘤 化学疗法 免疫治疗 靶向治疗 联合用药

中图分类号：R735.8；R730.5文献标志码：A文章编号：1006—1533（2022）S2—0051—09

引用本文李茂岚，杨婧潇，刘颖斌．胆道恶性肿瘤联合用药的治疗进展与探索［J］．上海医药，2022，43（S2）：51—59．The progress of drug combination in the treatment of biliary tract carcinoma

LI Maolan'，YANGJingxiao，LIUYingbin'

（1.Department of Biliary-Pancreatic Surgery，RenjiHospital，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200127，China;2.Shanghai Cancer Institute，Shanghai 200032，China）

ABSTRACT Biliary tract carcinoma，including cholangiocarcinoma and gallbladder cancer，poses a great threat to human health due to its high degree of malignancy，poor prognosis， and increasing incidence year by year.Although surgery is still the only radical cure therapy，many patients have lost the opportunity of surgery when they visit the hospital because of the low early diagnosis rate of biliary tract malignant tumors. Meanwhile，biliary tract carcinoma is not sensitive to chemotherapy， with poor efficacy and poor prognosis. Therefore，the exploration of new targets and new therapies is essential. A variety of combined chemotherapy，targeted and immunotherapy regimens have shown initial efficacy in biliary malignant tumors， bringing new hope to patients with advanced biliary malignant tumors.

KEY WORDS biliary tract carcinoma;chemotherapy;immunotherapy;targetedtherapy;drug combination

膽道恶性肿瘤（biliary tract carcinoma，BTC）是一类具有高度异质性，预后极差的消化系统恶性肿瘤，主要包括胆囊癌（gallbladder cancers，GBC）与胆管癌（cholangiocarcinoma，CCA）。目前，BTC的总体发病率和死亡率在世界范围内不断上升，根据美国癌症协会的统计，BTC的5年生存率仅有3％[23]。在治疗方面，手术虽是BTC的根治手段，但由于其恶性程度高、容易复发转移，多数患者就诊时即已失去手术切除的机会4，化疗仍然是重要的治疗手段。

1999年，Raderer等5首次提出胆囊癌化疗的理念，并确认了吉西他滨在胆囊癌化疗中的作用。2010年发表在New England Journal of Medicine上的一项3期随机对照研究6奠定了GP（吉西他滨＋顺铂）方案作为进展期BTC标准一线治疗方案的地位，与吉西他滨单药治疗相比，GP方案治疗下的患者总体存活率有显著提高，中位总生存期（overall survival，OS）分别为11.7个月和8.1个月[风险比（HR）0.64，95％置信区间（CI）0.52～0.80；P＜0.001]，中位无进展生存期（progression-free survival，PFS）分别为8.0个月和5.0个月（HR 0.63，95％CI 0.51～0.77；P＜0.001）。基于此，展开了对于BTC化疗方案的进一步探索，至2019年，一项GP＋白蛋白紫杉醇化疗方案的2期临床研究”证实，该方案能将进展期BTC患者的中位PFS提升至11.8个月（95％CI 6.0～15.6个月），中位OS提升至19.2个月（95％CI13.2个月至无法估计）。针对BTC中发病率最高的胆囊癌，也取得了十分可喜的成就：一项2019年发表的纳入243例患者的研究证实了GEMOX方案较GP对胆囊癌的疗效更优（表1）。刘颖斌教授团队则对mFOLFIRINOX方案在BTC的治疗上开展了一系列探索，通过回顾性分析发现，相较于GEMOX方案，mFOLFIRINOX方案可有效延长晚期胆囊癌患者PFS（5.8个月vs3.3个月，P＝0.021）和OS（12.8个月vs8.4个月，P＝0.019），并一定程度提高疾病控制率（76.0％vs 47.4％，P＝0.051）[9]；以及有效延长晚期胆管癌患者PFS（9.9个月vs6.4个月，P＝0.040）和OS（15.7vs 12.0个月，P＝0.099），并一定程度提高疾病控制率（77.8％vs 63.5％，P＝0.276）[10]，提示mFOLFIRINOX对晚期BTC有良好的治疗效果，或可作为GEMOX的替代方案，但尚待大样本、前瞻性临床研究进一步验证。而总的来说，对于不可切除的BTC患者，化疗能够延长其生存时间，改善预后，甚至可通过肿瘤降期实现转化治疗。然而，相较于其他消化道恶性肿瘤，BTC患者的化疗敏感性依然不高，现有的治疗方案疗效尚不能达到令人满意的水平，因此，高敏诊疗靶点和新疗法亟待探索。

随着二代测序等技术的发展、精准医疗的兴起及免疫和靶向治疗的日臻成熟，对于不可切除的BTC患者的治疗也逐渐从单一走向多元，通过改进作用机制以及逆转原发和获得性耐药来增加和延长单一治疗疗效的联合治疗方兴未艾。本文将对晚期BTC患者的联合治疗作一综述。

1化療联合免疫治疗

肿瘤免疫治疗是近年肿瘤治疗领域的研究热点，主要包括免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors， ICIs）、过继细胞免疫治疗、肿瘤疫苗、溶瘤病毒、促淋巴细胞的细胞因子和抗共刺激分子的抗体等，这些疗法旨在改善抗肿瘤免疫反应，相较于化疗和其他细胞毒性药物，更少产生脱靶等副作用[12-14]。

目前，在胆道肿瘤中，备受关注的免疫治疗方法主要有ICIs、肿瘤疫苗以及过继细胞免疫治疗。其中，免疫检查点在肿瘤细胞逃逸过程中发挥关键角色，从生理的角度而言，免疫检查点维持适当的免疫反应，保护健康组织免受免疫攻击。目前，研究最多，也最深入的免疫检查点研究靶点是程序性细胞死亡蛋白1及其配体（programmed cell death protein-1/programmed cell death ligand-1，PD-1／PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T-lymphocyte-associated protein-4，CTLA-4）。T 细胞被激活时会表达PD-1，从而识别异常细胞和癌细胞（15-16]。为了逃避T细胞的识别和消灭，肿瘤细胞表达PD-L1，它与T细胞上的PD-1结合，使T细胞失去活性15．]。因此，阻断针对PD-1或PD-L1的单克隆抗体的这种相互作用可以使T细胞介导的肿瘤细胞死亡。另一个免疫检查点CTLA-4，是一种调节T细胞活化程度的共抑制分子。CTLA-4及其配体CD80和CD86之间的相互作用抑制T细胞活性，从而促进肿瘤进展18]。通过阻断CTLA-4和这些配体之间的相互作用，T细胞保持活性并能够识别和杀死肿瘤细胞。

我们的前期研究证实BTC肿瘤组织中PD-L1表达增加，随后在体内、外利用阿替利珠单抗（atezolizumab）进行干预，结果显示免疫治疗对BTC细胞具有明显的抑制作用，提示以ICIs进行干预是针对BTC的潜在的治疗方式[9]。然而，2014年的KEYNOTE-028研究显示，帕博利珠单抗（pembrolizumab）在PD-L1高表达的晚期胆道肿瘤患者中具有一定的抗肿瘤活性，24名PD-L1阳性的晚期胆道肿瘤患者客观缓解率（objective response rate，ORR）为17％，在随后的KEYNOTE-158研究中，104名晚期胆道肿瘤患者ORR为5.8％，其中PD-L1阳性和阴性患者的ORR分别仅为6.6％和2.9％，上述结果表明，单独的免疫治疗在BTC中的疗效并不能使人满意（20]。因此，作为BTC综合治疗的重要组成部分，免疫治疗或许需要与其他诸如化疗、靶向治疗联合应用，通过多种机制的协同作用抑制肿瘤进展，方能达到更好的疗效，这也是未来临床研究的方向。

临床前研究表明，在化疗中加入免疫治疗具有累加效应。化疗可以破坏免疫抑制性细胞的活性，如调节性T （regulatory T，Treg）细胞，髓样抑制细胞（myeloid- derived suppressor cell，MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophage，TAM）（21]。不仅如此，化疗还可以通过诱导肿瘤细胞凋亡、主要组织相容复合体（major histocompatibility complex，MHC）I类分子表达的上调和树突状细胞成熟来促进免疫应答（22）。化疗药物作用于肿瘤细胞，通过自噬释放ATP，引起高迁移率族蛋白1（high mobility group box-1，HMGB-1）的升高，使得机体的免疫系统能够及时发现“将死”的肿瘤细胞，产生免疫原性的细胞杀伤[23-24]。因此，针对BTC的化疗联合免疫治疗研究具有较好的可行性与应用前景。目前，化疗联合免疫治疗已在非小细胞肺癌、胃癌等其他多种恶性肿瘤中，显示出良好的抗肿瘤活性和安全性[25-26]这些都为晚期BTC的化疗联合免疫治疗提供了一定的理论支撑。

2019年，一项针对晚期BTC的I期临床试验〔27]，比较了PD-1抑制剂纳武利尤单抗（nivolumab）单药或联合GP的临床疗效，共入组60例患者，其中30例为单药治疗组，纳入以吉西他滨为基础的治疗失败或不能耐受的化疗患者，30例联合治疗组为无化疗经历的初治患者，结果表明，两组的中位PFS分别为1.4个月和4.2个月，中位OS分别为5.2个月和15.4个月，其中单药组仅1例（3％）获得部分缓解（partial response，PR），而联合用药组中则有11例（37％）获得PR，但均没有完全缓解（complete response，CR），提示纳武利尤单抗联合化疗相较于纳武利尤单抗单药治疗，能够使晚期BTC患者获益。同年，Sun等[28]发表了另一项回顾性临床研究，同样证实ICIs联合化疗能够明显提高治疗反应率及延长晚期BTC患者生存时间，该研究纳入了77例患者（PD-1抑制剂＋化疗组，n＝38；PD-1抑制剂单药治疗，n＝20；单独化疗，n＝19）。PD-1抑制剂联合化疗的中位OS为14.9个月，显著长于PD-1抑制剂单药治疗的4.1个月（HR 0.37，95％CI 0.17～0.80；P＝0.001）和单独化疗的6.0个月（HR 0.63，95％CI 0.42～0.94；P＝0.011）。PD-1抑制剂联合化疗的中位PFS为5.1个月，显著长于PD-1抑制剂单药治疗的2.2个月（HR 0.59，95％CI 0.31～1.10；P＝0.014）和单独化疗的2.4个月（HR 0.61，95％CI 0.45～0.83；P＝0.003）。而联合组与单独化疗组的3级或4级治疗相关不良事件相似（分别为34.2％和36.8%）。

另一项2020年发表的临床研究（29]，纳入37例患者，给予卡瑞利珠单抗（camrelizumab）联合GEMOX方案治疗，中位随访时间为11.8个月。中位PFS率为50％（95％CI 33％～65％）。37例患者中有20例（54％）出现OR。中位PFS为6.1个月，中位OS为11.8个月。PD-L1肿瘤细胞阳性比例评分（tumor proportion score，TPS）≥1％患者的ORR为80％，而PD-L1 TPS＜1％患者的ORR 为53.8％。治疗反应情况与肿瘤突变负荷（tumormutational burden，TMB）、血液TMB、免疫比例评分或免疫细胞均无相关性（P＞0.05），但PFS与血液TMB有关，治疗后ctDNA阳性的患者PFS更短（HR＝2.83，95%CI 1.27～6.28;P=0.007）。

Liu 30]等在2021年美國临床肿瘤学会（AmericanSociety of Clinical Oncology，ASCO）会议上报告了特瑞普利单克隆抗体联合化疗作为晚期胆道肿瘤一线治疗的II期临床研究，该研究入组了55位BTC患者，中位PFS为7.0个月（95％CI 5.5～9.1个月），中位OS为16.0个月（95％CI 12.1至无法达到）。ORR为27.1％，疾病控制率为87.5％，其中PR13例，疾病稳定（stable disease，SD）29例。与治疗相关的不良事件（treatment-related adverse events，TRAE）最多的是白细胞减少（92.0％）、贫血（86.0％）和皮疹（52.0％）。6例患者因TRAE停药。8例发生严重不良事件（severe adverse events，SAE），2例死于胆道梗阻并发感染。49例患者纳入生物标志物分析，结果显示：突变基因最多的是TP53（51％）、KRAS（20％）、CDKN2A（18％）和SMAD4（16％）；磷脂酰激醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）信号通路激活的患者PFS明显缩短（P＝0.026）。提示TMB不能作为免疫治疗联合化疗疗效的预测指标。

迄今为止，以ICIs为代表的免疫治疗在多种晚期肿瘤（如非小细胞肺癌、肾癌）的治疗中取得了突破性进展。已有研究表明，PD-L1阳性肿瘤对PD-1／PD-L1抗体治疗的临床反应率可达36％～100％，而PD-L1阴性肿瘤仅为0～17％（31]。而在胆道恶性肿瘤中，目前已发现，错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）或微卫星不稳（microsatellite instability，MSI）高的肿瘤，以及PD-L1评分高的患者，显示出较好的免疫治疗反应性，使用现有的化疗联合免疫方案也展现出了更优的疗效和更好的预后（32）。随着相关研究的进一步进展，笔者坚信，会有更多的患者从化疗联合免疫治疗中受益，获得良好的预后。

2化疗联合靶向治疗

BTC的发生、发展过程中存在多条信号通路的异常或基因突变，全外显子组测序或靶向基因测序组合的大型队列研究，使我们对于BTC分子特征方面的复杂性初窥一斑。而相关靶向药物的研发和治疗方案的探索也从未停止。

Nakamura等3在一项研究中对260例胆道癌患者进行16个全面的全外显子组测序，结果显示，肝内胆管癌、肝外胆管癌和胆囊癌的中位非沉默体细胞突变数量分别为39个、35个和64个。体细胞突变数量在肝内胆管癌与胆囊癌（P＝0.0076）和肝外胆管癌与胆囊癌（P＝0.0037）之间有显著差异，但在肝内胆管癌与肝外胆管癌之间没有显著差异（P＝0.14），提示BTC基因组是基于解剖起源分离的。此外，作者注意到基因组改变根据解剖部位聚集，FGFR1和FGFR2改变以及IDH1、IDH2、BAP1和ARID1A突变在肝内胆管癌中更常见，蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）融合和人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2， HER2，也称为ERBB2）改变在肝外胆管癌中更常见。EGFR（ERBB1）家族基因（EGFR、HER2和ERBB3）的活化在胆囊癌中最为常见。笔者团队通过全外显子测序技术，在国际上首次构建胆囊癌体细胞突变谱，发现ERBB2／3在胆囊癌中发生高频突变（21.8％），且与患者的不良预后呈显著正相关；明确了ErbB信号通路在胆囊癌发生发展中的重要作用，为胆囊癌的分子分型、临床治疗策略、药物治疗方法和预后判断提供实验基础及理论依据。

目前在胆道恶性肿瘤中，较有希望的治疗靶点包括VEGF、ERBBs、FGFR等，以乐伐替尼（lenvatinib）为代表的靶向药物在少数晚期BTC也展现出初步疗效及较高的安全性，多种FGFR抑制剂已用于FGFR2基因融合或重排患者的二线治疗，治疗结果显示出较高的临床缓解率和較佳的生存时间，Pemigatinib已被美国FDA批准并推荐用于携带FGFR2基因融合或重排的肝内胆管癌的二线治疗[35-36]。对于携带IDH1突变的患者，作为二线治疗方案的艾伏尼布（ivosidenib）在3期ClarIDHy试验中展现出良好的临床意义（37]。针对BRAF和MEK（dabrafeniband trametinib）以及HER2（zanidatamab）的早期试验也显示了较高的缓解率[36]，相关研究也正如火如荼地开展着，一些单药治疗取得了不错的成绩。

考虑到在其他一些肿瘤中，靶向某些靶点有助于提高化疗敏感性，降低肿瘤耐药性，改善预后[38-40]，研究人员也对化疗联合靶向治疗在BTC中的可行性进行了探索。2015年发表的一项临床研究，比较了凡德他尼（vandetanib）单药、凡德他尼联合吉西他滨和吉西他滨单药的疗效，发现联合用药组的ORR优于单药治疗组4而在其他数项靶向联合化疗的临床试验（表3）中（42-44]联合治疗组虽在中位PFS和／或中位OS上有所提升，但与化疗组或单用靶向药物组之间的差异并无统计学意义。

或许是受到病例数不足、相关靶点尚不完全明确等因素的限制，截至目前，BTC化疗联合靶向治疗方案的探索尚未能取得令人满意的结果，但笔者认为，目前其总体趋势向好，相关研究也正如雨后春笋般涌现，而随着新技术的应用和新成果的发表，未来必然能够出现更加有效的药物与治疗方案。

3靶向联合免疫治疗

靶向治疗能够直接或间接地增强肿瘤特异性抗原的表达和并刺激固有免疫反应，通过靶向治疗，或许能够激发新的抗肿瘤免疫，强化原有的宿主免疫反应。其次，一些以细胞自主方式降低肿瘤活力的靶向疗法也可能参与调节T细胞和其他免疫细胞的功能，并与其他基于免疫的疗法（如ICIs）联合，以增加疗效，延长生存时间，改善预后。而通过靶向相应代谢物、生长因子、细胞因子等调节肿瘤免疫微环境，也可起到与免疫治疗的协同作用的效果[49]。

笔者团队前期发现ERBB2／3热点突变明显促进胆囊癌细胞的增殖和转移；并通过PI3k／Akt信号通路上调PD-L1表达，从而促进了胆囊癌免疫逃和肿瘤的进展；针对ERBB2／3突变的靶向治疗（sapitinib）和针对PD-L1的免疫治疗（atezolizumab）在体内、外明显抑制胆囊癌细胞的增殖，联合治疗效果更为明显。这项研究为胆囊癌靶向治疗联合免疫治疗提供理论依据]。接下来，笔者团队目前正在开展针对胆囊癌ERBB2／3基因突变患者的靶向联合免疫治疗的多中心临床研究，有望改善胆囊癌的不良预后。

Lin等[50]报告了一项靶向治疗（lenvatinib）联合pembrolizumab在晚期BTC患者中的研究结果，该研究入组了32例化疗后病情进展的晚期BTC患者，ORR为25％，疾病控制率（disease control rate，DCR）为78.1％，临床获益率（clinical benefit rate，CBR）为40.5％。中位 PFS为4.9个月（95％CI4.7～5.2个月），中位OS为11.0个月（95％CI 9.6～12.3个月）。其中，34.4％患者PD-L1表达阳性，进一步分析发现与PD-L1表达阴性的患者相比，PD-L1表达阳性的患者具有更高的ORR（36.4％vs19％）和CBR（72.7％vs 23.8％）。

2020年ESMO会议上Lwin等51报告了一项lenvatinib联合pembrolizumab在晚期实体瘤的II期临床试验，其中包含31例晚期BTC患者，这些患者的ORR为10％，DCR达68％。这提示PD-1单克隆抗体联合lenvatinib可能是晚期BTC患者一个非常有潜力的治疗选择。

姜小清教授团队[52-53]2021年报道了一项纳入了92例应用一线及以上免疫治疗的晚期BTC患者的临床研究，分PD-1单抗单药组、PD-1单抗联合化疗组、PD-1单抗联合靶向治疗组，中位随访7.8个月，中位PFS为4.0个月，中位OS为10.0个月。进一步亚组分析提示，单药组、联合化疗组、联合靶向治疗组的中位PFS分别为2.5、3.2及5.0个月，中位OS分别为7.5、10.0及11.0个月，其中联合靶向治疗组较单药组显著延长了中位PFS （P＝0.007）和中位OS（P＝0.005）。

2021年Zhao等（54]发表了一篇在胆囊癌患者中联用抗PD-1单抗和lenvatinib的报道。该研究纳入31例胆囊癌患者，中位随访8个月，其中23例死亡，中位PFS为5.0个月（95％CI 4.1～8.0个月），中位OS为11.3个月（95％CI 7.5～20.9个月）。总体而言，ORR为32.3％，DCR为83.9％，CBR为41.9％。

上述这些结果提示免疫联合靶向治疗在BTC中具有潜在的应用价值，是晚期BTC治疗的重要研究方向。

4其他联合治疗方案

Xie等55在2019年的一项研究中，将曲美木单抗（tremelimumab，抗CTLA-4抑制剂）与微波消融联用于难治性BTC患者，在16例可评价疗效的患者中，2例（12.5％）患者获得了PR（持续时间分别为8.0和18.1个月），5例（31.3％）患者病情稳定。中位PFS和中位OS分别为3.4个月（95％CI 2.5～5.2个月）和6.0个月（95％CI3.8～8.8个月）。

双靶向药物联合使用也取得了一定的疗效，2020年发表在Lancet Oncology上的一项II期研究[36]显示， BRAF抑制剂达拉非尼（dabrafenib）联合MEK抑制剂曲美替尼（trametinib）治疗BRAF-V600E突变的晚期BTC 患者，有效率可达47％，OS达14个月。这一出色的结果也令该方案被《2021CSCO胆道恶性肿瘤诊疗指南》推荐为二线治疗方案（II级推荐）。2021年发表在该杂志上的另一项研究[56]，针对ERBB2阳性的转移性BTC，联用帕妥珠单抗（pertuzumab）和曲妥珠单抗（trastuzumab）后，39例患者中有9例获得了PR（ORR 23％，95％CI11％～39％]），而不良反应发生率较低，显示出良好的耐受性。

另外，在2020年CSCO年会上，复旦大学附属中山医院樊嘉、周俭教授团队报告了其独创的“三联四药”方案，即PD-1单抗JS001、多激酶抑制剂lenvatinib联合 GEMOX化疗用于治疗进展期不可切除肝内胆管癌患者，效果显著，ORR达80％。這一研究对BTC的多药联用治疗有一定的指导与借鉴意义[57]。

因此，笔者认为，在患者能够耐受的前提下，可合理地多药联用，通过发挥协同效应，从而延长患者生存时间，有效改善预后。

5结语

综上所述，BTC异质性高，侵袭性强，根治切除率低，预后差。随着分子生物学、免疫学及基因工程及二代测序技术的发展，国内外关于多种肿瘤的免疫、靶向治疗及联合治疗已取得很大突破，但由于病例数的限制，目前研究对象群体多无法对不同的BTC（肝内胆管癌、肝外胆管癌、胆囊癌）进行区分，而各类胆道肿瘤生物学特性不同，因此，研究的说服力仍显不足。同时，BTC的治疗仍面临ORR低及耐药等治疗瓶颈问题，还未完全取得突破性进展，只在少数晚期BTC患者中见到疗效。

随着精准医学时代的到来，通过基因或分子检测等手段，利用不同疗法的协同作用机制，探索化疗、免疫和靶向治疗的联合治疗在各类晚期胆道肿瘤中的联合应用及优化方式将必然是未来的研究重点及热点。未来胆道系统恶性肿瘤的治疗需要多学科的联合治疗，这是治疗胆道恶性肿瘤的发展方向，也将为胆道恶性肿瘤患者带来新的希望和更多的临床获益。相信随着新技术与新药物的不断发展，以及对各类胆道肿瘤生物学特性认识的不断加深，多中心、大规模联合临床研究的不断开展，新的突破可能就在不远的将来。

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（收稿日期：2022-09-06）