全谷物在疾病调控中的作用和分子机制研究进展

刘 颖，张云亮,*，窦博鑫，王子妍，张 智，张 娜,*

（1.哈尔滨商业大学食品工程学院，黑龙江 哈尔滨 150028；2.北大荒米业集团有限公司，黑龙江 哈尔滨 150090）

肠道微生物菌群是指主要由厚壁菌门（Firmicutes）、放线菌门（Actinomycetes）、拟杆菌门（Bacteroidetes）、梭杆菌门（Fusobacteria）等组成的位于动物或人肠胃中的微生物群体[1]。近年来，众多肠道微生物菌种的组成及差异性研究与代谢组学协同研究表明，糖尿病、肥胖症、炎症性肠病及肠道癌变等疾病的发病率日益升高与肠道微生物菌群的失调有极大关联。饮食是影响人体肠道微生物菌群组成及功能性的主要因素[2]。适当的饮食可促进肠道微生物菌群中有益细菌的生长，如乳酸杆菌和双歧杆菌等[3-4]，亦可抑制有害细菌的生长，如肠球菌属和大肠杆菌等[5]。通过饮食调节肠道微生物菌群是目前极具潜力的调节人体疾病及肠道微生物菌群组成及功能性的方法。

我国全谷物的种类及产量位居世界第一，占世界谷物产量的17%[6]，未经精加工或经简单物理处理后仍保留完整谷物颗粒全部组成成分的谷物称为全谷物[7]，含有丰富的营养物质，如膳食纤维、多酚类物质、植酸、维生素、碳水化合物、γ-谷维酸及燕麦蒽酰胺等[8-9]。近年来，全谷物因富含诸多功能性物质及均衡的氨基酸组成而受到广泛关注[10]。在一定程度上，全谷物的营养明显高于日常食用的精加工大米和小麦等主要谷物[11]，这也是诸多全谷物能对高脂血症、糖尿病等众多代谢性疾病产生更明显益生作用的原因。众多研究发现，与精加工谷物饮食相比，全谷物饮食的致病风险降低，但全谷物饮食可能存在对健康有益的机制仍然不确定。Ross等[12]通过跟踪调查成年健康的11 名女性与6 名男性全谷物与精加工谷物饮食之间的代谢谱差异研究发现，全谷物饮食干预可能会影响人体蛋白质及脂质代谢，对人体代谢活动具有调节作用。Imam等[13]利用高脂饮食诱导的2型糖尿病（type 2 diabetic mellitus，T2DM）大鼠模型，通过对比精米、糙米的干预对空腹血糖和糖原异生基因的影响，结果表明糙米能以更有效的方式下调糖原异生基因的表达，与此对比研究相似，倪香艳等[14]研究发现糙米相比精米具有更优的维护人体肠道微生态和肠道健康的功效。随着食品科学及营养医学领域的研究日益深入，全谷物对代谢疾病的调节及肠道微生物菌群的影响逐渐被阐明。

近年来，诸多研究证明全谷物中的功能性活性物质或经胃肠道消化、吸收、代谢后其产生的代谢产物，可通过调节肠道微生物菌群的组成或功能性，对人体健康的异常损害或疾病发挥有益的调节作用（图1）。本文主要阐述全谷物如何通过调节肠道微生物菌群或利用全谷物中的功能性物质发挥其对疾病调控的作用及调控的分子机制，旨在为日后全谷物的广泛应用及深入研究提供理论依据。

图1 全谷物由口腔摄入到肠道的示意图Fig. 1 Schematic diagram of whole grain intake from the oral cavity to the intestine

1 全谷物改善人体疾病的作用和分子机制

1.1 全谷物对糖尿病的调节作用及分子机制研究

1.1.1 全谷物对糖尿病的调节作用

糖尿病是复杂的慢性病，2019年全球大约有4.63亿 人患有这种以高血糖症为特征的代谢紊乱疾病[15]。据估计，T2DM占总病例的90%以上，因此，对预防或减缓该疾病进展的策略研究是科学界感兴趣的主题。目前，针对T2DM的治疗，包括改变生活方式和使用增加组织摄取葡萄糖、减少糖异生或刺激胰岛素分泌的药物（如α-葡糖苷酶和α-淀粉酶抑制剂及二肽基肽酶IV（dipeptidyl peptidase-4，DPP-IV）抑制剂）。通过减少肠道对葡萄糖的吸收而发挥降血糖作用的α-葡糖苷酶和α-淀粉酶抑制剂及通过增强胰岛素合成具有胰岛素作用的DPP-IV抑制剂作为相对新颖治疗方法已被证明有效，但存在潜在的副作用[16]。医学专家最新研究指出来自食物的天然成分可以影响T2DM的不同生物标志物，其中生物活性肽（biologically active peptides，BAPs）和来自食物的蛋白质水解物已被证明能有效抑制α-葡萄糖苷酶、α-淀粉酶和T2DM生物标志物DPP-IV[17]。目前已经研究了几种植物和动物来源作为分离抗糖尿病水解产物和BAPs的蛋白质来源[17-18]。

在全球消费的膳食蛋白质来源中占较大比例的是谷物食品，特别是对发展中国家而言，从可持续的角度来看，藜麦、奇亚籽、苦荞、莲子等谷物更适合挖掘具有潜在抗糖尿病作用的生物活性物质[19-22]。仇菊等[23]研究了苦荞中可溶性膳食纤维（soluble dietary fiber，SDF）与不溶性膳食纤维（insoluble dietary fiber，IDF）对于糖脂代谢的调控作用，研究结果表明，两者对小鼠血糖及血脂的代谢均有调控作用，但相同浓度下SDF调控降血糖作用强于IDF，且通过研究实验小鼠肠道内容物中短链脂肪酸（short-chain fatty acids，SCFAs）含量表明，SDF与IDF均可提高肠道微生物菌群发酵产生SCFAs的能力，进而改善小鼠的糖脂代谢紊乱现象。罗凯云[24]利用普通玉米淀粉和燕麦β-葡聚糖为原料，构建出全谷物拟谷粒结构体。通过研究发现，该拟谷粒能改变代谢紊乱模型小鼠肠道微生物菌群中Firmicutes与Bacteroidetes的组成比例，诱发糖尿病的毛螺旋菌科（Lachnospiraceae）细菌丰富度降低，该研究揭示了拟谷粒影响下的小鼠肠道微生物菌群及代谢组学的变化，全谷物拟谷粒的摄入能明显改善高糖高脂饮食造成的小鼠肠道微生物菌群紊乱症状，并调节了血糖平衡，改善了高糖高脂饮食造成的小鼠糖尿病症状，该研究为全谷物在食品营养及食品医学领域提供了一种可视的研究方向。Adamu等[25]研究发芽糙米（germinated brown rice，GBR）对大鼠胰岛素抵抗敏感性的影响，研究结果表明，发芽糙米的摄入促进了大鼠胰岛素受体和胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate-1，IRS-1）的转录，进而使胰岛素信号的传导作用增强，且使大鼠后代的基因向增强胰岛素敏感性的方向发展。综上，全谷物可以通过其中的功能性物质调节机体的代谢活动、相关调控基因的表达及肠道微生物菌群平衡，从而直接或间接的改善糖尿病症状。全谷物制品在加工过程中的方法及加工深度的控制需进一步研究[26]，确定能够保留最佳感官品质但又不使全谷物营养物质过量流失的加工准确度，更多全谷物功能因子对糖尿病的调节作用及调节的分子机制还需进一步深化研究探讨。

1.1.2 全谷物对糖尿病调节的分子机制

全谷物及其生物活性因子对于调控糖尿病及糖脂代谢紊乱的研究已成为代谢疾病研究方向的重点，而全谷物调节糖尿病的生物活性物质及具体的代谢通路和基因表达，尤其吸引学者的注意。Zhang Xinwen等[27]研究发现全谷物膳食纤维的摄入有益于预防代谢综合征，其评估了米糠膳食纤维中结合酚的存在与否对调节糖尿病/小鼠葡萄糖代谢的影响，研究发现该饮食干预可以激活骨骼肌中的IRS-1、蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、葡萄糖转运蛋白4胰岛素信号转导途径，并通过调节肠道菌群失调和富集Lachnospiraceae和瘤胃菌科（Ruminococcaceae）的丁酸类细菌来改变肠道菌群，从而降低血糖水平。洪雪珮等[28]通过研究薯蓣粥对T2DM大鼠肠道菌群及血糖的研究结果表明，T2DM患者的肠道菌群中致病菌芽孢杆菌（Bacillus）和变形杆菌（Proteus）的丰富度增加，导致机体肠道微生物菌群紊乱，而薯蓣粥干预下的T2DM大鼠肠道菌群的Firmicutes、Fusobacteria、阿克曼氏菌（Akkermansia）丰富度明显上调，且微生物操作分类单位（operational taxonomic units，OTUs）增加。增加的菌种能够促进发酵过程中SCFAs的产生，进而改善糖尿病症状，且通过研究发现薯蓣粥能明显调控T2DM大鼠胰岛素水平及血糖水平，亦对薯蓣粥可能影响降血糖信号通路进行了分析。Deng Na等[29]探讨了富含酚类物质的全谷青稞（whole grain highland barley，WGH）对db/db小鼠糖代谢、胰岛素途径和微小核糖核酸（miRNAs）表达的影响（图2），研究结果表明，补充WGH可降低db/db小鼠的血糖、糖化血清蛋白、胰岛素和炎性细胞因子水平。此外，WGH摄入使小鼠葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗现象显著改善。WGH治疗组的肝脏葡萄糖-6-磷酸酶（glucose-6-phosphatase，G6PC）和磷酸烯醇式丙酮酸羧化酶（phosphoenolpyruvate carboxykinase，PEPCK）活性以及G6PC、PEPCK和叉头转录因子1（forkhead transcription factor 1，FOXO 1）的mRNA水平降低。此外，WGH通过上调己糖激酶和糖原合酶的活性以及糖原合酶激酶3β（phosphorylation of glycogen synthase kinase 3β，p-GSK3β）的磷酸化来促进肝糖原的贮存，同时下调p-GSK3β的mRNA水平。磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）的表达、Akt的磷酸化以及IRS-1、PI3K和Akt的mRNA水平也受到WGH的上调。此外，WGH显著上调了miRNA-26a和miRNA-451的表达，而降低了miRNA-126a和miRNA-29a的表达。这些结果表明，WGH通过调节IRS-1、PI3K及Akt途径和相关miRNA，进一步调节G6PC、PEPCK和FOXO 1 mRNAs和p-GSK3β蛋白的表达，从而抑制肝糖异生，改善糖原合成和减轻胰岛素抵抗，显示出降糖作用。该研究的代谢通路与调控机制也为其他全谷物对糖尿病的调节机制研究提供了参考。Zhao Meng等[30]通过代谢组学的方法评价了全谷物燕麦（whole grain oats，WGO）对高脂饮食诱导的胰岛素抵抗大鼠的干扰作用，研究结果表明，WGO可以调节体质量、血糖、血脂和炎症反应，且可预防饮食引起的胰岛素抵抗，该研究也对WGO干预大鼠的差异代谢产物及代谢通路进行了阐述，从分子代谢角度阐述了WGO调节血糖血脂的作用。全谷物中的生物活性物质对于疾病的调控作用已逐渐被人们认识与接受，但全谷物如何影响代谢通路及基因表达还未研究透彻，需要更多学者基于基因分析、代谢组学、蛋白质组学等方法，对全谷物调控各类疾病的分子机理进行更为明确的阐释。

图2 WGH在T2DM的潜在分子机制：IRS-1/PI3K/Akt途径和相关的miRNA的表达[29]Fig. 2 Molecular mechanism underlying the regulatory effect of WGH on T2DM: IRS-1/PI3K/Akt pathway and related miRNA expression[29]

1.2 全谷物对肥胖症的调节作用及分子机制研究

1.2.1 全谷物对肥胖症的调节作用

肥胖已经成为世界范围内严重的公共健康问题。全世界肥胖和超重人口（分别为5亿和14亿）庞大，且近年来一直在上升[31]。据估计，2030年肥胖人口将超过10亿[32]。作为一种代谢障碍，肥胖与多种疾病密切相关，如慢性炎症[33]、T2DM[34]、高血压[35]、冠状动脉疾病、心血管疾病和癌症[36]。人体肠道微生物作为人体内最大、最复杂的生态系统，参与营养代谢和能量调节，从而调节宿主的整体健康状况[37]。研究表明，人体肠道微生物菌群与肥胖的发生发展密切相关[38]。饮食是通过调节肠道微生物菌群影响宿主代谢的关键因素之一。同时，益生菌和益生元治疗也可用于肥胖症和几种相关代谢紊乱的管理[39]。全谷物中有几种可作为益生元的生物活性物质，如从荞麦中提取的抗性淀粉、从燕麦和大麦中提取的β-葡聚糖、小米中的可溶性膳食纤维[40-42]。越来越多的研究表明，这些益生元可以通过调节肠道微生物菌群来改善肠道完整性和宿主代谢、预防肥胖、缓解慢性炎症。Lie等[43]报告摄入粗粮纤维对预防肥胖和心脏代谢风险有积极作用。Zou Yucheng等[44]通过研究米糠添加对肥胖小鼠的调节作用发现，米糠的添加使体质量增加受到抑制，且改善了血脂异常现象。该研究还发现肠道菌群失调是由高脂饮食引起的，米糠的干预降低了Firmicutes/Bacteroidetes的比例，并改变了Akkermansia和Lachnospiraceae的丰度，从而防止肥胖。Lim等[45]研究表明GBR可通过控制大鼠体质量增加和降低食物摄入来改善脂质状况，降低高脂饮食的肥胖大鼠脂肪组织质量来改善肥胖。GBR对肥胖的有益作用部分归因于其高膳食纤维、维生素、矿物质和其他生物活性物质（如γ-氨基丁酸、γ-谷维素、植物甾醇、多酚等）的协同作用。Sara等[42]发现荞麦可降低肠杆菌的相对丰度，并防止大鼠模型中出现脂肪诱导的葡萄糖耐量受损和炎症。Tang Tian等[46]报道了无壳大麦β-葡聚糖与植物乳杆菌S58的组合可通过激活信号和调节肠道微生物菌群组成来减少所喂养小鼠的脂质积累。王勇等[6]通过Illumina NovaSeq高通量测序技术分析小米、燕麦、荞麦对大鼠肠道微生物菌群的影响，发现摄入燕麦的大鼠肠道微生物菌群益生菌乳杆菌属（Lactobacillus）和Akkermansia的丰富度显著升高，荞麦和小米干预使大鼠肠道菌群的Firmicutes丰度增加，疣微菌门（Verrucomicrobia）和Bacteroidetes丰度降低。对比摄入上述谷物后大鼠肠道代谢产物差异发现，燕麦和小米干预后的大鼠结肠内乙酸和总SCFAs含量显著增加，小米干预使大鼠肠道中丙酸含量增加。上述研究表明，小米、燕麦、荞麦均可对大鼠肠道菌群产生调节作用，而该调节作用的机制之一可能就是谷物干预促使发酵产生特定SCFAs的菌种在肠道中成为优势菌种，进而使肠道微生物菌群的结构发生改变，从而对机体能量及脂质代谢产生影响。深入了解全谷物对肥胖的影响及影响机理很重要，研究者可通过动物模型来更好地解释摄入体内的全谷物与机体肥胖特征及肠道微生物菌群之间的复杂相互作用，以更加全面地揭示全谷物对肥胖症的调节机制。

1.2.2 全谷物对肥胖症调节的分子机制

近年来，肥胖症患者数量持续上升，且越来越趋向于青年化，因此，研究导致肥胖及其并发症的机制对于新的治疗和预防策略至关重要。付南燕等[47]通过全谷物中膳食纤维干预小鼠肥胖研究发现，摄入谷物膳食纤维的小鼠肝脏和血清中甘油三酯（triglyceride，TG）、总胆固醇（total cholesterol，TC）含量及血清中天冬氨酸转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）的活性均下降，肠道中优势菌群与有益菌群的丰富度显著提升，进而使SCFAs的含量提升，降低了胆固醇合成相关蛋白Cyp7a1的表达水平，促使肥胖症状的改善。Ji Yang等[48]测定了小鼠白细胞介素-1β（interleukin 1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和IL-6的相对表达量。观察到高脂饮食（high-fat diet，HFD）显著增加肝脏和脂肪组织中炎症因子的水平，而添加混合杂粮对小鼠肝脏中IL-1β和IL-6的相对表达没有影响，但显著提高了肝脏中TNF-α的表达水平。此外，与HFD组相比，40%混合杂粮显著降低肝脏中的IL-1β、TNF-α和IL-6水平，特别是在脂肪组织中，促炎细胞因子基因表达恢复到了正常水平。评估混合杂粮对HFD喂养小鼠脂质代谢的影响发现，HFD显著提高了肝组织中的乙酰-CoA羧化酶1（acetyl-CoA carboxylase 1，ACACA 1）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）和甾醇调节因子结合蛋白-1c（sterol regulatory element binding protein-1c，SREBP-1c）的表达水平。与HFD组相比，杂粮组可抑制ACACA 1、脂肪酸合成酶（fatty acid synthetase，FAS）和SREBP-1c的基因过表达。综上所述，混合杂粮可以减轻全身炎症和调节HFD喂养小鼠的脂肪合成相关基因的表达。基于OTUs加权均匀距离的主坐标分析，研究混合杂粮对HFD喂养小鼠的整体肠道微生物菌群的影响，结果发现，混合杂粮对HFD引起的肠道微生物区系组成变化有影响，混合杂粮可以调节肠道微生物菌群的整体结构，提高HFD喂养小鼠的群落丰富度和多样性。Xia Xuejuan等[49]通过蛋白质印迹分析进一步证实，高剂量的全谷物青稞无壳大麦（whole-grain highland hull less barley，WHLB）显著增强了腺苷酸活化蛋白激酶α、胆固醇7α-羟化酶、低密度脂蛋白受体、肝脏X受体和过氧化物酶体增殖物激活受体α的肝脏表达，并降低了3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase，HMGCR）的表达，WHLB主要通过抑制胆固醇合成、外周组织胆固醇蓄积、胆汁酸重吸收和刺激胆汁酸合成而表现出降胆固醇作用。Liu Jinxin等[50]研究玉米淀粉、糙米及全麦粉干预8周后的小鼠发现，有136种miRNA存在显著差异，并提出循环miR-27a-3p可能是全麦饮食脂质代谢生物标志物的新候选物，其潜在的作用机制可能是通过结合HMGCR和FASN的表达调控元件3’UTR实现对脂质代谢的调节。Liu Jinxin等[50]还进行了荧光素酶分析，以验证上述机制，结果表明miR-27a-3p模拟物转染抑制了分别在HMGCR和FASN的3’-UTR中发现的携带miR-27a-3p调节元件的荧光素酶活性（图3）。此研究为全谷物饮食对脂类代谢的影响提供了新的分子机制，也为肥胖症的治疗提供了新的治疗靶点。

图3 miR-27a-3p调节全谷物饮食脂质代谢的分子机制[50]Fig. 3 Molecular mechanism by which miR-27a-3p regulates lipid metabolism in whole grain diet[50]

1.3 全谷物对炎症性肠病的调节作用及分子机制研究

1.3.1 全谷物对炎症性肠病的调节作用

炎症性肠病是一组病因尚未阐明的慢性非特异性肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病[51]。炎症性肠病与结直肠癌风险的增加直接相关，但是目前没有有效的方法来治疗，且长期使用传统的免疫抑制剂进行炎症性肠病治疗可能会导致癌症的发病率更高[52]。现下多数人不规律及不健康的饮食习惯，导致炎症性肠病的发病率居高不下，长久的复发又导致多种其他病症的产生。相比于药物治疗的副作用，从食物角度出发，预防及改善炎症的治疗方案及改善机制亟待研究，而全谷物对炎症的调节作用已被广泛研究[53]。全谷物当中的膳食纤维、抗性淀粉等功能性物质经微生物发酵产生的SCFAs主要为乙酸盐、丙酸盐和丁酸盐，其中丙酸盐与抑制胆固醇合成作用有关，而丁酸盐有抑制炎症的作用[54-55]。张伊等[56]通过对比精加工米粉、全谷物米粉、精加工面粉、全谷物面粉对高脂饮食干预大鼠的炎症发生状况统计研究发现，相比精加工制品，全谷物米粉与面粉均显著降低了血清中促炎细胞因子IL-6和IL-1β的含量，该结果与前人研究[54]全谷物经肠道微生物菌群发酵产生SCFAs，进而抑制炎症的作用结果相符，该研究也为全谷物食品的推广提供了依据。Roager等[57]研究表明全谷物饮食降低了炎症标记物的水平，且不影响肠道通透性，与精加工谷物饮食相比，全谷物饮食使血清中炎症标记物C-反应蛋白水平降低，血清促炎细胞因子IL-6和IL-1β的浓度降低，而TNF-α的浓度保持不变，该研究还表明炎症标记物的减少和肠道通透性标记物之间没有关联。Liu Wei等[58]分析食用藜麦显著减轻了葡聚糖硫酸钠（dextran sulfate sodium salt，DSS）诱导的结肠炎模型的临床症状，表现为体质量减轻、疾病活动指数更低、结肠组织损伤更少以及炎症状态改善（血浆IL-6水平更低），特别是改善了肠道微生物菌群失调的症状，分析结果表明藜麦含有多种益生元成分，包括多糖和酚类化合物，可能是藜麦改善肠道微生物菌群的原因。

1.3.2 全谷物对炎症性肠病调节的分子机制

UC是从直肠向近端延伸的不同程度的黏膜炎症，炎症部位通常与黏蛋白耗竭和上皮屏障完整性丧失有关[59]。虽然UC的完整病因尚未完全了解，但研究表明，宿主对肠道微生物菌群的免疫反应紊乱可能是该疾病进展的主要因素[60]。肠道微生物菌群通过影响管腔环境与宿主上皮细胞相互作用在宿主健康中发挥作用。微生物对健康的影响可以来源于膳食纤维的发酵、肠道运动和酸碱度的改变，以及对入侵病原体的保护和改善紧密连接的完整性[61]发挥作用。膳食纤维发酵产生的代谢物SCFAs，可影响基因表达、细胞分化，并在结肠上皮中具有抗炎活性[62]。反复发作的肠道炎症会损害上皮屏障功能，从而使细菌和抗原从内腔进入体内。因此，抑制结肠细胞增殖、参与上皮细胞迁移和屏障恢复的蛋白质表达，如转化生长因子β和三叶因子3，对于修复病变和保持上皮屏障完整性至关重要[63]。此外，Toll样受体信号通路的干扰也会影响上皮细胞的增殖和凋亡[64]。这些观察表明，使这些功能正常化的干预措施可以减轻结肠炎引起的损伤。全谷物膳食纤维和多酚可影响结肠微生物菌群的组成，影响肠道的代谢产物种类，进而抑制结肠细胞增殖，改善UC症状。混合全谷物和豆类，大量的生物活性物质保持不可消化状态到达结肠，在肠道微生物菌群的作用下产生具有已知抗炎作用的SCFAs和酚类化合物，从而改善UC症状[65]。Luzardo等[66]研究评估了玉米-扁豆发酵纤维（fermented-nondigestible fraction of corn-bean chips，FNDFC）在RAW264.7巨噬细胞中的抗炎潜力。研究发现FNDFC经肠胃消化及肠道微生物菌群发酵作用产生了SCFAs（0.156～0.222 mmol/L），进而抑制炎症标记物NO和H2O2的产生，显著上调抗炎细胞因子干扰素诱导的T细胞α趋化因子（interferon-induced T cell α chemokines，I-TAC）、基质金属蛋白酶组织抑制因子1（tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1）等可以改善UC症状的因子表达，且产生血管抑制和保护因子以对抗血管及组织损伤，并改善炎症性肠病。这些结果均证实了玉米、扁豆的抗炎症潜力，但研究中表现出的抗炎症作用与肠道微生物菌群间的关联及相互影响还需进一步研究探讨。Zhang Bowei等[67]研究小米对结肠炎的影响并确定相关机制，结果发现小米处理组小鼠IL-6和IL-17水平降低，且小米处理组抑制了信号传导与转录激活因子-3及参与细胞增殖、存活的相关信号蛋白的磷酸化，而这些有益作用是通过肠道微生物消化发酵后的小米代谢产物（吲哚衍生物和SCFAs）激活肠道受体、芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AHR）和谷丙转氨酶来介导的。此外，小米处理组增加了小鼠双歧杆菌和拟杆菌的丰度。这项研究可以帮助研究人员开发更好的饮食模式，以用于改善炎症性肠病和慢性萎缩性胃炎患者的肠炎症状，后期深入地研究其他全谷物对炎症性肠病的有益影响及潜在的分子机制将有利于更多具有功能性的谷物被挖掘，用于控制干预治疗炎症性肠病。

1.4 全谷物对肠道癌变的调节作用及分子机制研究

1.4.1 全谷物对肠道癌变的调节作用

2019年全球新增结肠癌、直肠癌病例超过145 000 例，死亡人数超过51 000。世界癌症研究基金会和美国癌症研究所最新报道指出，含有膳食纤维的食物，尤其是全谷物，可以降低患结肠癌、直肠癌的风险。研究人员使用化学诱导的动物模型实验研究表明，饮食中全谷物，如大麦、全麦和燕麦的摄入，可以降低结肠癌和直肠癌的风险[68-69]。最近，美国研究人员经过15 年跟踪研究证实，来自全谷物的纤维，而不是来自其他来源的纤维在抑制癌变中起作用，特别是对于结肠癌和直肠癌[70]。Idehen等[71]研究发现全谷物大麦含有的多种植物化学物质（酚酸、类黄酮、木脂素等）具有很强的抗氧化和抗癌能力。Toden等[72]基于前人研究（摄入酪蛋白或含有高度可消化淀粉的大鼠结肠细胞DNA损伤水平增加及结肠黏液层变薄），利用高直链玉米淀粉（high amylose maize starch，HAMS）探讨其对大鼠结肠细胞DNA损伤的调控作用，研究发现10%的HAMS即可抵抗大鼠结肠细胞DNA损伤，并显著增加盲肠和粪便中的SCFAs含量，且粪便SCFAs含量随饮食中HAMS含量的增加而增加，结肠细胞的DNA损伤与盲肠SCFAs含量负相关，尤与盲肠中丁酸含量的相关性最强，该结果亦可能是由于HAMS的摄入，极大地调整了大鼠肠道微生物菌群的改变，使促进HAMS发酵产生SCFAs的菌种丰富度增加，进而促使大鼠结肠细胞DNA损伤情况减轻。Rao等[73]检测了有色大米和高粱的酚类提取物诱导大肠癌细胞SW480凋亡的能力，结果表明红米、紫米和黑高粱这些有色谷物的提取物，显著抑制SW480细胞凋亡，且有色大米和高粱等谷物提取物中的酚类化合物，可能是有色谷物抑制大肠癌细胞增殖的物质。Tayyem等[74]研究了食用精加工粮食及粗粮与人体患结直肠癌之间的关系，结果表明精加工谷物的食用与较高的结肠癌和直肠癌发生有直接联系，而经粗加工碾碎后的小麦对机体表现出保护性趋势。基于此研究，需要进一步探究精粮与结肠、直肠癌的发生及粗加工粮对机体保护的作用机理，明晰产生影响的机理后才能更有助于将全谷物概念应用于预防肠道癌变。

1.4.2 全谷物对肠道癌变调节的分子机制

摄入全谷物与肠道癌变的风险有密切的关系，但这种病变的分子调节机制尚待探索。在涉及全谷物保护作用的机制中，由膳食纤维介导的缩短粪便通过时间、稀释和去除致癌物（尤其是杂环胺）、维持上皮细胞完整性和刺激细菌发酵SCFAs产生[75-76]等可能是其发挥保护作用的可能机制。Zhang Bowei等[67]研究结果表明，食用小米可以减轻小鼠结肠炎症，降低氧化偶氮甲烷/DSS诱导的结肠炎相关性直肠癌的风险。这种调节作用是通过激活AHR和谷丙转氨酶以及抑制谷丙转氨酶的微生物代谢产物磷酸化来实现的。该研究为炎症性肠病和早期结肠癌、直肠癌患者建立更好的饮食模式提供了有用的信息，但还需要进一步的研究来讨论不同种类的谷物在动物模型和临床试验中对结肠癌、直肠癌进展的化学保护作用。Song Jiale等[77]研究了不同谷物混合样品对偶氮甲烷和DSS诱发C57BL/6J小鼠大肠癌的化学预防作用，混合样品主要由发酵糙米、糯米、高粱、薏米和黑豆按适当比例混合而成，其他的麦粒制剂含有5%桑黄和5%姜黄或10%桑黄或10%姜黄的大米，该研究表明结肠癌、直肠癌小鼠食用混合谷物能够显著增加结肠长度，降低结肠重量与长度之比，减少结肠肿瘤数量，且混合谷物能够显著抑制结肠肿瘤形成，并降低结直肠癌小鼠血清和结肠组织中各种细胞因子，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ的水平。此外，混合谷物增加了肿瘤抑制蛋白p53和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂1A的mRNA表达，激活促凋亡caspase-3，并降低了结肠组织中诱导型一氧化氮合酶2、前列腺素内过氧化物合酶2和细胞周期蛋白D1的mRNA和蛋白的表达。全谷物酚类提取物具有潜在的抑癌特性，但抑制肿瘤生长的确切机制尚不清楚。一种可能的机制是诱导细胞凋亡。Rao等[73]研究表明有色谷物的酚类提取物的抗癌活性机制是通过对p53下游调节和对caspases-3、caspases-7的直接作用，然而，这只是一种可能的机制，全谷物酚提取物可能有不止一种诱导凋亡的途径。还需进一步研究如全谷物活性成分对特定的促凋亡基因和抗凋亡基因、线粒体电位、细胞色素c表达和细胞周期的影响，确定凋亡途径是内在的还是外在的，以阐明全谷物活性成分诱导凋亡的可能途径与机制。此外，需要进行体内研究，以更好地了解全谷物对肠道肿瘤的调节作用及其与其他代谢物的相互作用对癌细胞的影响及影响机制。

2 结 语

未经精加工的全谷物富含多种营养物质，其中的膳食纤维、抗性淀粉、多糖、酚类等功能性物质经人体消化及肠道微生物菌群发酵利用后，对于人体常见疾病的改善及预防均有重要作用。综合以上研究，全谷物对糖尿病、肥胖症、炎症性肠病及肠道癌变等病症的调节及影响，使全谷物饮食在改善以上疾病病症及人体肠道健康等方面成为可能。目前已知的多种全谷物的功能性成分对肠道微生物菌群组成和多样性的影响及对某些基因表达水平的调控具有重要意义，被认为是调节人体疾病及肠道功能健康的有效方式。因此，全谷物可通过日常饮食来控制人体健康，从而避免药物治疗的副作用。全谷物参与肠道微生物菌群代谢及功能性物质与肠道微生物菌群间的相互作用机制尚未有明确的研究，且更多全谷物对于人体疾病的调控作用和其相关生物活性物质在人体内的功效活性研究尚未透彻，还需研究者在基因表达水平的调控及对蛋白质组学影响等方面对全谷物对疾病调节分子机制开展更深入的研究。未来，全谷物将在功能性食品开发、代谢疾病的预防、肠道微生物菌群的调控等方面发挥积极的主导作用。