普萘洛尔联合噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤的疗效及安全性Meta 分析

成栋，陈睿

重庆医科大学附属第一医院口腔颌面外科，重庆 400042

婴幼儿血管瘤(IH)为婴幼儿常见的良性肿瘤样病变，以血管内皮细胞异常增殖为主要病理表现，其发病率可高达3%～10%，常在早产儿、低出生体重儿等人群中出现，其发病机制至今仍未完全阐明，目前认为其发生与血管生成有密切联系[1]。 2008 年, Leaute-Labreze 首次提出将普萘洛尔作为类固醇激素的替代疗法，应用于IH 的治疗并取得了良好的效果[2-3]。2010 年，Guo s 等[4]首次报道一例局部外用噻吗洛尔治疗婴幼儿浅表眶周血管瘤的病例， 结果提示外用噻吗洛尔对于位于浅表的IH 有一定的疗效，且相较于口服药物对患儿影响更小。 随着对于两种药物效果及作用机制的进一步研究，近年来有文献报道，口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔对于IH 的疗效较单独用药疗效更好，疗程更短且不良反应率低[5-6]，但目前对于联合用药的效果及安全性尚无共识。因此，该文基于现有 （2020 年2 月及之前） 临床研究进行Meta 分析，以期为临床决策提供参考。 现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

中文检索：以“普萘洛尔”“心得安”“噻吗洛尔”“血管瘤”“联合治疗”为检索词，检索中国知网数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库(WanFang Data)。 英文检索Pubmed、Cochrane Library、Embase数据库， 检索词为 “propranolol”“timolol”“hemangioma”“combination”。 采用主题词与自由词结合的方式，检索时间为建库至2020 年2 月。

1.2 纳入标准

（1）研究类型为随机对照试验。 （2）患者经临床表现、辅助检查如B 超等明确诊断为血管瘤者。 （3）干预措施： 研究组予以口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔治疗IH，药物浓度、剂量、剂型均无限制;对照组治疗方案为单独应用普萘洛尔、 噻吗洛尔或其他药物临床试验。 （4） 结局指标： ①疗效评价： 采用Achauer 等[7]提出的四级标准或类似的分级标准，Ⅰ级:瘤体缩小＜25%;Ⅱ级:瘤体缩小26%～50%;Ⅲ级:瘤体缩小51%～75%;Ⅳ级:瘤体缩小＞75%。 有效例数=Ⅲ级+Ⅳ级，有效率=有效例数/总例数×100%；②安全性采用不良反应发生率，不良反应事件发生率=不良反应例数/总例数×100%。 ③疗程采用达到有效时所需治疗时间。

1.3 排除标准

①非中、英文文献，重复发表文献；②排除回顾性研究及病例报告；③研究血管畸形、内脏型血管瘤的文献。

1.4 观察指标

由两名独立的研究人员分别进行文献检索，根据标题、摘要、全文按照纳入、排除标准对文献进行筛选和文献信息的提取,提取的资料内容包括文题、时间、第一作者、干预措施、对照措施、患者年龄、性别、有效率、不良反应发生率等信息。 信息不详时联系作者索要全文。对于存在的分歧，进行讨论协商解决。文献质量评价按照改良牛津评分系统[8]的标准进行评价； 证据的整体质量应用GRADE 系统推荐分级方法[16]来进行评价，虽然根据随机对照试验得出的证据被定为高质量， 但认为因为下面5 个因素会降低对于这些证据的信心：①研究的局限性；②研究结果的不一致；③间接证据；④结果不精确；⑤报告偏倚。 最后， 应用gradepro 软件对证据等级进行编辑、分析和制图。

1.5 统计方法

应用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.3 软件进行统计分析, 对于连续性变量采取均数差(mean deviati on, MD) , 二分类变量采取相对危险度(relative risk, RR) 和95%可信区间(confidence interval,CI) 作为效应指标对有计量资料进行合并效应量分析, 合并前先进行异质性分析。 以I2统计评价异质性:I2≥50%且P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果

按照检索策略初检得348 篇， 经过筛选纳入9篇文献[9-17]，文献筛选流程图，纳入文献基本信息，见表1、图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Literature screening flowchart

表1 纳入文献信息Table 1 Included in the bibliographic information

2.2 纳入文献的质量评价结果

经过筛选后将9 篇随机对照研究纳入结果，共569 例患儿，其中有4 篇[10,13,16,17]阐述了随机序列的产生，1 篇[14]采取了分配隐藏及盲法，所有文献均未提及失访及退出情况。 纳入分析文献评分较低，见表2。

表2 纳入文献质量评价Table 2 Included in the quality assessment of the literature

2.3 Meta 分析结果

纳入分析的9 篇文献， 观察组均为口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔， 对照组的干预措施包括普萘洛尔、噻吗洛尔、泼尼松、普萘洛尔联合卡替洛尔等措施。除文献12 未具体说明，所有纳入患者的年龄、性别均差异无统计学意义（P>0.05）。

2.3.1 口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔对比单独应用普萘洛尔共有6 篇RCT[10-15]报道了普萘洛尔联合噻吗洛尔治疗对比单独应用普萘洛尔治疗IH 的有效率，对5 篇文献进行异质性检验，分析结果表明各个研究之间的异质性，差异无统计学意义（I2=21%，P=0.27），采用固定效应模型合并分析。 两者之间的有效率差异有统计学意义 [RR=1.28,95%CI(1.15,1.43),P＜0.001], 说明普萘洛尔联合噻吗洛尔的有效率显著高于单独应用普萘洛尔。 见图2。 安全性： 纳入文献中有5 篇观察了不良反应发生情况[8,9,12,13,14],各研究之间同质性优（I2=0%,P=0.8）,采用固定效应模型进行分析差异无统计学意义 [RR=0.87,95%CI (0.45,1.70),P=0.69]。 见图3。 治疗时间方面，共有4 篇文献提及[10,13-15]报道，联合口服普萘洛尔及外用噻吗洛尔对比仅口服普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤所需平均治疗时间， 各研究之间异质性可接受，差异无统计学意义（I2=0%,P=0.45），采用固定效应模型分析，结果显示联合用药能显著缩短疗程，差异有统计学意义[MD=-1.09,95%CI(-1.43,-0.74),Z=6.15,P＜0.001]。 见图4。

图3 普萘洛尔联合噻吗洛尔治疗IH 安全性的Meta分析结果Figure 3 Meta-analysis results of the safety of propranolol combined with timolol in the treatment of IH

图4 普萘洛尔联合噻吗洛尔治疗IH 所需平均时间的Meta 分析结果Figure 4 Meta-analysis results of the mean time required for the treatment of IH with propranolol combined with timolol

2.3.2 口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔对比单独应用噻吗洛尔共纳入2 篇文献[10,12],经过异质性检验，各研究之间的同质性优,差异无统计学意义（I2=0,P=0.78），采用固定效应模型合并效应量，分析得出，两组措施的有效率差异有统计学意义[RR=1.45,95%CI(1.22,1.88)，P＜0.05]，联合运用普萘洛尔及噻吗洛尔的有效率明显好于单独运用噻吗洛尔。 见图2。

图2 普萘洛尔联合噻吗洛尔治疗IH 有效率的Meta 分析结果Figure 2 Meta-analysis results of the efficacy of propranolol combined with timolol in the treatment of IH

2.3.3 口服普萘洛尔联合外用噻吗洛尔对比其他措施纳入2 项研究，其中涉及普萘洛尔联合噻吗洛尔与泼尼松[16]、普萘洛尔联合卡提洛尔[17]的比较。 何德荣等[16]的结果显示，联合应用普萘洛尔及噻吗洛尔的效果优于泼尼松,差异有统计学意义(P＜0.05)，观察组血流动力学、生化指标均优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），且两组患儿均未出现严重的不良反应。 常锦萍[17]观察发现，与普萘洛尔联合卡提洛尔[17]相比，两者有效率和风险的差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.4 发表偏倚

对纳入分析的文献进行发表偏倚分析, 显示图形以中间轴为中心，左右基本对称, 提示发表偏倚的风险较小。 见图5、6、7。

图5 有效率和不良反应事件发生率漏斗图Figure 5 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

图6 有效率和不良反应事件发生率漏斗图Figure 6 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

图7 有效率和不良反应事件发生率漏斗图Figure 7 Funnel plot of response rate and incidence of adverse events

3 讨论

IH 是婴幼儿最常见的良性血管性肿瘤之一，女性患儿的发病率高于男性，大约在3:1 左右[18]。 大多数好发于面颈部, 根据其临床特点可分为增殖期、稳定期、消退期3 个病程。尽管IH 具有自限性，但因其生长迅速，可影响重要器官功能及美观，因此主张尽早对其干预及治疗。 普萘洛尔目前已替代糖皮质激素、长春新建等药物，成为治疗IH 的一线药物，其被认可的主要作用机制包括诱导内皮细胞凋亡、 诱导血管收缩，从而减少血管生成，限制IH 的生长；而噻吗洛尔作为外用非选择性β 受体阻滞剂，其亲脂性马来酸酯部分增强了皮肤的渗透性， 能很好地作用于位于浅表的病变， 且外用的方式更易为患者及家属所接受。

共有8 篇文献提及应用药物剂量， 除1 篇文献外[16],研究组干预措施所采用剂量均为口服普萘洛尔1.0 mg/kg+局部外涂0.5%马来酸噻吗洛尔； 有2 篇文献[13，15]报道对照措施为口服普萘洛尔1.5 mg/kg，其余口服剂量与对照组一致。 另外， 共有5 篇文献[9,13,14,15,16]具体报道发生呕吐，嗜睡，腹泻，局部皮疹，心率、血压降低等相关不良事件发生，所有单独不良反应事件样本量均较小，且在停药后逐渐恢复。

该研究结果显示： ①普萘洛尔联合噻吗洛尔较单独应用普萘洛尔或噻吗洛尔治疗IH 的治愈率更高，且起效更快、治疗所需时间更短。目前，联合用药提高疗效的机制尚不明确。 普萘洛尔和噻吗洛尔都是β 受体阻滞剂，两者都可以调节VEGF 和bFGF 的表达，对血管生成起到抑制作用，且有研究提示，噻吗洛尔作为强效β 受体阻滞剂，其药效可高达普萘洛尔的8 倍，两种药物共同使用可能具有协同作用，共同降低患儿MMP-9 表达水平，从而发挥早起效、更有效、时间短的效果，但将来仍需要进一步研究来明确联合运用普萘洛尔及噻吗洛尔是否有抑制IH进展的药理协同机制[19]。 ②关于安全性，该文纳入的病例均无气喘、支气管痉挛等严重的不良反应发生。目前对于婴幼儿血管瘤的治疗， 推荐口服普萘洛尔的剂量为2 mg/kg，而该文所纳入文献中，研究组口服给药剂量较推荐剂量明显降低， 相对于单独应用普萘洛尔， 联合普萘洛尔及噻吗洛尔的不良反应发生的风险未见增加， 原因可能在于各研究在联合用药时降低口服药物剂量，减少首关效应，提高生物利用度，对于全身影响较小。 因此，普萘洛尔联合噻吗洛尔安全有效，有望成为临床决策中更积极的选项。

综上所述， 普萘洛尔联合噻吗洛尔治疗婴幼儿血管瘤安全有效，且起效快，能明显缩短疗程，且给药途径方便，使用剂量较小，更易被患儿的家属所接受，可在临床推广应用，但对于其机制机理仍需更多高质量的研究加以佐证。