维生素D干预对甲状腺功能正常而甲状腺过氧化物酶抗体阳性孕妇的甲状腺过氧化物酶抗体以及25羟维生素D水平等的影响

张琪芳 王珺 黄胜兴 冯伟华

泉州医学高等专科学校附属人民医院(1 内分泌科，2 妇产科，3 检验科)，福建省泉州市 362000

甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody，TPO-Ab)是甲状腺的一种自身抗体，育龄妇女的甲状腺自身抗体阳性率约为5%～15%[1]。有研究结果显示，TPO-Ab阳性的孕妇即使其甲状腺功能正常，但发生流产、早产等不良妊娠结局的风险仍较高，会导致子代的精神发育及智力发育指数下降，并与小儿的注意力缺陷/多动、自闭症的发生相关[2]。如何降低孕妇TPO-Ab水平一直是临床治疗的一个难点，以往曾采用左甲状腺素、硒酵母等进行干预治疗，但疗效不一；考虑到妊娠的特殊性，目前中国及美国的妊娠甲状腺疾病诊治指南并不推荐对甲状腺功能正常而TPO-Ab阳性的孕妇进行常规干预治疗，而仅考虑对有不良妊娠结局风险的孕妇给予左甲状腺素治疗[2]。维生素D除具有钙磷调节作用外，其免疫调节作用也日益受到关注。研究[3-4]发现，维生素D及受体的基因多态性与自身免疫甲状腺炎相关，存在一些易感基因位点；维生素D缺乏与多种不良妊娠结局相关。2018年中华骨质疏松和骨矿盐协会在《维生素D及其类似物临床应用共识》中，建议孕妇每日补充维生素D 1 500～2 000 IU[5]。为探讨维生素D干预治疗对甲状腺功能正常而TPO-Ab阳性孕妇的TPO-Ab以及25(OH)D等水平的影响，本研究选取130例孕妇进行了干预观察，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2019年3月至2020年9月在我院进行常规产检的甲状腺功能正常而TPO-Ab阳性的孕4～16周妇女130例为研究对象。纳入标准：(1)年龄18～35岁；(2)体质量45～80 kg；(3)TPO-Ab值60～1 300 IU/mL；(4)近90 d未服用维生素D；(5)近90 d未服用会影响甲状腺功能的药物。排除标准：(1)既往罹患自身免疫性疾病或有家族遗传病史；(2)合并肿瘤、血液病、消化系统疾病、炎症性疾病，肝肾功能异常、高血压、骨代谢异常、糖代谢异常、碘摄入异常。采用随机数字法将纳入研究的孕妇分为对照组和试验组，每组65例。两组孕妇的年龄、体质量、孕周等基线资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究经我院医学伦理委员会审查批准。

表1 两组孕妇的年龄、体质量、孕周比较 (n,x±s)

1.2 方 法

1.2.1 对照组 给予多晒太阳、进食富含维生素D和钙的食物等常规干预，持续干预20周。

1.2.2 研究组 在对照组常规干预的基础上，口服维生素D[国药控股星鲨制药(厦门)有限公司]治疗，800 U/次，2次/d，持续20周。

1.2.3 异常处置 干预期间，患者若出现甲状腺功能异常，按《妊娠期和产后甲状腺疾病诊治指南》的意见处理。

1.3 观察指标 干预前、干预20周后，分别采两组患者清晨空腹静脉血，采用西门子ADVIA Centaur XP 免疫分析仪、化学发光法及相关试剂检测游离甲状腺素(FT4)、促甲状腺激素(TSH)、TPO-Ab、D25(OH)D、血钙、血磷、血清碱性磷酸酶(ALP)水平。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。计量资料以均数x±s表示，两组间均数比较采用独立样本t检验，同组干预前后比较采用配对t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

干预前，两组患者的FT4、TSH、TPO-Ab、25(OH)D、血钙、血磷、血清ALP水平比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。干预20周后，两组患者的TPO-Ab水平显著降低，ALP水平显著升高，试验组患者的25(OH)D水平显著增高；试验组患者的TPO-Ab水平显著低于对照组，ALP、25(OH)D水平显著高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组孕妇干预前后的甲状腺激素、TPO-Ab、血钙、血磷水平等比较 (n，x±s)

续表2

续表2

3 讨 论

甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)和甲状腺球蛋白抗体(TgAb)是甲状腺两种重要的自身抗体，是诊断自身免疫性甲状腺炎的主要指标，也是导致患者原发性甲状腺功能减退的重要病因。一般认为，几乎所有的桥本甲状腺炎患者、产后甲状腺炎患者以及70%～80%的格雷夫斯病患者血清TPO-Ab的滴度是异常升高的[6]。TPO-Ab可通过激活抗体、补体依赖细胞介导的细胞毒性作用和致敏T细胞杀伤作用引起甲状腺滤泡损伤，还可与甲状腺过氧化物酶(TPO)结合抑制该酶的活性进而抑制甲状腺激素的合成[7]。孕妇甲状腺可出现若干生理适应性改变，包括功能和形态的改变，若孕妇不能适应自身免疫状态的改变，则会产生TPO-Ab，从而导致其TPO-Ab滴度明显升高[8-9]。TPO-Ab阳性的孕妇易发生不良妊娠结局的具体机制目前尚未完全清楚，可能与以下几个方面有关：(1)TPO-Ab可破坏甲状腺组织，导致患者甲状腺激素绝对或相对缺乏。甲状腺激素与卵泡刺激素具有协同作用，可刺激孕酮分泌[10]，甲状腺激素绝对或相对缺乏可致孕酮分泌不足，造成孕妇易发生流产、早产；甲状腺激素与胎儿神经系统发育、生长发育密切相关，甲状腺激素绝对或相对缺乏会影响胎儿正常发育，增加不良妊娠结局的发生风险。(2)TPO-Ab可透过胎盘，从而影响胎儿的正常生长发育，增加不良妊娠结局发生风险[11]。(3)TPO-Ab可能直接作用于胎盘，从而导致不良妊娠结局的发生[9]。

维生素D是人体不可或缺的一种脂溶性维生素，也是一种类固醇激素。人体维生素D主要由人体表皮的7-脱氢胆固醇经紫外线照射后转化而来，而另一来源为食物。维生素D无生物活性，在体内首先经肝脏25-羟化酶的作用形成25(OH)D；25(OH)D生物活性低，转运至肾脏后经近曲小管线粒体内的25(OH)D-1α羟化酶转化为1，25(OH)2D。1，25(OH)2D具有很强生物活性，其在血清中的含量随人体对钙、磷的需求而增减，产生过程受到人体内分泌系统的严格调控。25(OH)D则是血清中多种维生素D代谢产物中含量最多且最稳定的一种，是维生素D在人体内的主要储存形式，临床上通过检测其在血清中的浓度以判断机体维生素D的营养状态。随着在许多骨外组织中发现维生素D受体和25(OH)D-1α羟化酶，使维生素D除传统的调节钙磷代谢及维护骨骼健康之外的许多非经典作用日益受到重视。刘国强等[12]报道，维生素D可与胎盘母胎界面的维生素D受体结合，调控细胞的增殖和分化，调节雌激素、孕激素、催乳素及绒毛膜促性腺激素的分泌，还可通过对葡萄糖或胰岛素的稳态调节、葡萄糖经胎盘转运等环节发挥作用，最终对胎盘生长和胎儿发育产生重要影响；维生素D不足或缺乏与妊娠期糖尿病、子痫前期、早产等不良妊娠结局的发生风险增加相关，而补充维生素D则可能降低上述不良妊娠结局的发生风险。

随着社会的发展及生活方式的改变，尤其是户外活动的减少，孕妇维生素D不足或缺乏的情况非常普遍。2018年中华骨质疏松和骨矿盐协会在《维生素D及其类似物临床应用共识》中，建议孕妇每日补充维生素D 1 500～2 000 U以预防不良妊娠结局。1，25(OH)2D可通过抑制T淋巴细胞的活化和增生，影响细胞因子的表达，诱导单核细胞分化，促进中性粒细胞和单核细胞的抗菌肽生成，抑制树突状细胞的成熟和分化,从多方面影响机体的免疫调节功能，从而预防和治疗自身免疫性疾病。维生素D可通过维生素D受体介导免疫反应，影响甲状腺功能，其水平低下与自身免疫性甲状腺疾病的发病相关，维生素D治疗有助于降低患者血清中甲状腺自身抗体水平，改善患者的免疫功能紊乱状况[3，13-14]。

妊娠后期，由于对胎儿产生免疫耐受，孕妇甲状腺自身抗体水平逐渐下降[2]。本研究结果显示，干预20周后，两组患者的TPO-Ab、ALP水平显著降低，试验组患者的25(OH)D水平显著增高；试验组患者的TPO-Ab水平显著低于对照组，25(OH)D水平显著高于对照组，提示每日补充维生素D可明显降低孕妇TPO-Ab水平，有效改善孕妇机体维生素D的营养状况。孕妇妊娠后期血清ALP显著升高可能与胎儿生长发育消耗大量母体血钙，孕妇骨钙大量动员入血，骨代谢发生变化，成骨细胞代偿性增生，骨型ALP增加及胎盘型ALP分泌增多有关[15-16]。

TPO-Ab阳性的孕妇易发生不良的妊娠结局，维生素D是一种新型免疫调节剂，也是孕妇不可或缺的营养物质，每日合理补充维生素D既可满足孕妇的生理需求，亦能有效降低TPO-Ab阳性孕妇的TPO-Ab滴度，进而改善妊娠结局。值得重视的是，孕妇普遍缺乏维生素D,Pal等[17]提出孕妇维生素D的最佳营养状态可能是25(OH)D≥45 ng/mL。