冠状动脉侧支循环的研究进展

周锡文 唐良秋

汕头大学附属粤北人民医院，韶关市 512000

【提要】 冠脉侧支循环的发生发展是冠心病患者心脏自身的代偿机制，良好冠脉侧支循环(Coronary collateral circulation，CCC)的存在与患者较好的临床结局相关。本文就CCC的形成、与其相关的生物因子以及影响其发生发展的因素等研究进展进行综述，旨为临床防治冠心病提供参考。

当今社会，越来越多的人处于心血管疾病危险因素之下，如吸烟、糖尿病和高血压等均与心血管疾病的发生发展有关。美国心脏协会的统计数据显示，心血管疾病是全球人群头号死因，2016年因心血管疾病死亡的人数超过1 760万，预计到2030年这一数字将增长到2 360万以上[1]。在心血管疾病中，以冠心病较为常见，重建血运是临床治疗冠心病的一种常用方法，但大约五分之一的冠心病患者不能通过PCI或冠状动脉旁路移植术进行血运重建[2]。冠脉侧支循环(Coronary collateral circulation, CCC)是一个能够预防或减少冠心病患者心肌缺血的动脉-动脉网络，侧支循环可以维持患者心脏的血液供应，缩小心肌梗死面积，保护心功能，避免室壁瘤的形成，并改善急性冠脉综合征(ACS)患者的预后，良好的CCC能显著减少患者不良事件的发生。

1 CCC的形成及其临床影响因素

冠脉侧支血管是在冠状动脉及其分支之间存在的侧支或吻合支，它是一种潜在的管道，平时在冠状动脉供血良好的生理情况下，这些侧支或吻合支并不参与冠状动脉的循环，只有当主干发生狭窄或阻塞，而侧支血管两端出现压力差或出现某些足够强的刺激时才开放，血液通过这些侧支绕过阻塞部位将血液输送到远侧的区域。这些吻合支逐渐变粗，血流量逐渐增大，便可取代阻塞的冠状动脉以维持对心脏的供血。

侧支血管的生长通常被认为是由缺血引起的，许多疾病和因素影响CCC的形成。张洪等[3]对268例患者的冠脉病变特点、冠心病危险因素与侧支循环形成的关系进行研究分析发现：吸烟可抑制侧支循环的形成；冠脉狭窄程度及病变支数与侧支循环形成有密切关系，冠脉重度狭窄、病变支数多易形成侧支循环。陈亚磊等[4]通过回顾性分析167例经冠状动脉造影确诊的冠脉慢性完全闭塞(CTO)患者的临床资料发现：侧支循环良好组患者既往罹患糖尿病的比例明显低于侧支循环不良组患者；侧支循环良好组患者既往罹患心肌梗死的比例明显高于侧支循环不良组。冯涛等[5]通过研究也得出与陈亚磊等相同的结论。郭文超等[6]通过对急性心肌梗死(AMI)行PCI治疗的患者进行研究分析发现，在AMI早期，较高心率及平均动脉压有助于冠脉侧支形成。由此可见，CCC与患者冠状动脉病变的严重程度及病变支数、高血压病史、既往发生心肌梗死、罹患糖尿病等多种临床因素有关。

2 CCC相关生物学标志物

2.1 apelin apelin是G蛋白偶联受体APJ的内源性配体，最先从牛胃的分泌物中分离出来，是动物体内普遍存在的一种多肽，可通过内分泌、自分泌、旁分泌等方式参与体内血管生成、细胞增殖、动脉扩张与收缩等过程，并在心血管系统中发挥着重要的作用。apelin以77个氨基酸前蛋白的形式分泌，被裂解形成几个活性肽，按长度命名为apelin-12，apelin-13，apelin-17和apelin-36[7]。这些片段中的每一个都有一个保守的C-末端区域，这对于APJ受体的结合和功能活性是必不可少的。apelin-12不仅可通过一氧化氮机制降压，还可促进缩胆囊素分泌，apelin-13与apelin-17可诱导较强的血管反应，apelin-13的活性更强[8]。apelin系统广泛表达于多种细胞，如内皮细胞、心肌细胞、血管平滑肌细胞(VSMC)等。VSMC是血管壁的组成部分，参与许多正常的生理过程。研究表明，apelin系统可通过ERK1/2-cyclin D1信号通路促进VSMC增殖，在介导VSMC功能中起关键作用，包括诱导VSMC增殖和迁移、增强收缩和舒张、抑制钙化等[9]。由此得知，apelin是一种重要的血管生成因子，在新生血管形成中发挥着重要作用。血管生成在冠脉侧支血管的形成中起着重要作用，因此apelin可能在CCC中也发挥着重要作用。Akboga等[10]报道，狭窄程度≥90%的稳定型心绞痛患者的血浆apelin水平越高，其CCC发育越好。这个发现为不适合进行经皮或者外科血管重建术的患者的潜在治疗提供了新的思路，即可通过提高患者血清apelin水平以增加CCC从而达到抗缺血治疗的目的。

2.2 神经调节蛋白(NRG-1) NRG是表皮生长因子大家族中一类相关蛋白质群的总称，又称为神经胶质细胞生长因子(GGF)，NRG家族包含NRG-1、NRG-2、NRG-3、NRG-4四个成员。其中，NRG-1对心血管系统的发育和成人心脏功能的维持意义重大。在心脏，NRG-1可由心内膜和心脏微血管内皮细胞产生。研究[11]发现，注射NRG-1的糖尿病大鼠会表现出毛细血管密度增加。Hedhli等[12]报道称，内皮特异性NRG-1缺失会导致缺血诱导的血管生长显著减少，外源性NRG-1的加入可以加速股动脉结扎后的血流恢复。因此，NRG-1可能与血管生成因子有关，是血管正性调节因子。NRG-1促进血管生成的可能机制是参与血管内皮生长因子(VEGF)/血管生成素-1(Ang-1)血管生成信号转导或归因于VEGF和Ang-1的表达上调。Papageorgiou等[13]通过研究稳定型冠心病患者循环中NRG-1水平与冠脉侧支循环的关系发现，CCC良好组患者的血浆NRG-1水平明显高于CCC差组患者(P<0.05)；CCC良好组患者的血浆VEGF、Ang-1水平明显高于CCC差组患者；并且患者血浆NRG-1水平与其VEGF、血管紧张素转换酶水平呈正相关。据此我们可以推测，VEGF/Ang-1-NRG-1信号通路之间可能存在正反馈关系，NRG-1是CCC良好发展的可靠预测因子。

2.3 miR-155 MicroRNA是一类由内源基因编码的约有22个核苷酸的非编码单链RNA分子，在细胞内具有重要的调节作用，参与体内多种病理生理过程如早期发育、细胞增殖凋亡、死亡等过程的调控。研究发现，miR-155、miR-21、miR-146和miR-126等MicroRNA均参与心血管内稳态的调节，在心血管疾病的发生和发展中发挥重要作用，促进血管生成。因此，人们推测循环中的miRNAs可以提供CTO患者侧支动脉网络的信息[13]。文献[14]报道，CCC的形成与血管内皮细胞的激活有关，激活的白细胞与内皮细胞结合，会导致血管细胞黏附分子(VCAM)脱落，包括VCAM-1；VCAM-1反过来促进循环单核细胞与血管壁的结合，从而进一步促进内皮激活。miR-155可抑制CCC形成可能与VCAM-1有关，Wang等[14]分别用ELISA法和实时荧光定量聚合酶链反应检测了44例CCCS差的冠心病患者、34例CCCS良好的冠心病患者和34例健康人的血浆VCAM-1和miR-155水平发现，冠心病患者的血浆VCAM-1水平明显低于健康对照者，CCC差患者的VCAM-1水平最低，CCC差患者的血浆miR-155水平显著高于CCC良好组患者和健康对照者，患者循环miR-155水平与其Rentrop分级呈负相关。结果提示，miR-155可抑制血管生成，并且这种作用可通过抑制VCAM-1表现出来。因此，血浆miR-155 可能是冠状动脉严重狭窄患者侧支循环形成的有效独立预测因子。

2.4 omentin-1 omentin-1是一种新型脂肪分子，又被称为肠乳铁蛋白、内皮凝集素HL-1或呋喃半乳糖结合凝集素，是一种由313个氨基酸组成的亲水性蛋白质，在人体脂肪组织大量表达。omentin-1在调节胰岛素敏感性、调节能量代谢、调节体脂分布、保护心血管、抗炎、抗氧化应激等方面具有非常重要的意义，与心血管疾病、动脉粥样硬化和脑梗死等疾病的发生发展相关。健康人的血浆omentin-1水平约为(370±20) ng/mL，但动脉粥样硬化和缺血性心脏病等心血管疾病患者血浆中的omentin-1水平显著降低。omentin-1保护心血管的可能机制是：(1)omentin-1的表达可提高血浆高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平，而HDL-C与动脉粥样硬化的发生发展呈负相关；(2)omentin-1可通过抑制肿瘤坏死因子导致的环氧化酶2的生成，从而抑制血管内皮炎症反应，减少动脉粥样硬化发生；(3)omentin-1可结合细菌细胞壁上的呋喃半乳糖，抑制细菌生长，使外来微生物存活率降低，机体感染率降低，在一定程度上降低心血管疾病的发生率；(4)omentin-1还能引发内皮依赖性的血管扩张，促进内源性NO的生成,而NO有助于保护血管。Wang等[14]报道，omentin-1具有缺血诱导血管重建作用，可通过Akt依赖的机制在多种细胞中发挥促增殖、促存活和促血管生成功能。Yin等[15]报道，良好的CCC个体的血浆omentin-1水平显著高于CCC差的个体。由此可以推测，omentin-1是CCC发展良好的预测因子，但其潜在的功能和机制尚有待深入研究加以确定。

2.5 IGF-1 IGF-1中文名叫胰岛素样生长因子-1，是一种结构类似于胰岛素原的多肽蛋白质，也被称作“促生长因子”。IGF-1主要在人体肝脏中合成，对细胞和组织的生长具有重要意义，具有降血糖、降血脂，促进骨的合成代谢，保护心血管等功能。研究发现，IGF-1水平与机体动脉粥样硬化的严重程度呈负相关，IGF-1可减轻血管系统的氧化应激、炎症反应和抑制动脉粥样硬化的形成，并通过调节内皮NO的产生在血管舒张反应中发挥主要作用[16]。越来越多的证据表明，IGF-1具有血管内皮保护功能，其中低循环IGF-1水平与心血管疾病患者的死亡率[17]有关。血管内皮细胞在CCC的发生发展中发挥着重要的作用，当冠状动脉狭窄或闭塞后，侧支通过内皮细胞和平滑肌细胞的有丝分裂而活跃生长；IGF-1对VSMCs是一种强有力的有丝分裂原和抗凋亡因子，通过中和能抑制VSMC增殖的抗IGF-1抗体发挥关键作用 。Schutte等[17]报道，在稳定性冠心病患者中，CCC分级好的患者其血清IGF-1水平明显高于CCC分级差的患者(P<0.05)，IGF-1水平与CCC分级显著相关,提示IGF-1的血浆水平可能会影响CCC的发生发展，在稳定性冠心病患者CCC分级中具有一定的预测价值。

2.6 缺血修饰白蛋白(IMA) IMA被认为是一种新的评估心肌缺血的生物学标志物，对心肌缺血具有早期诊断价值，能在心肌缺血早期可逆阶段被检出。IMA的形成在于，在缺血/再灌注发生时，血清白蛋白的氨基酸序列被氧自由基等破坏，导致其与游离金属离子结合能力下降而形成。IMA与缺血时氧自由基的形成量密切相关，氧化应激反应程度越高，IMA水平越高。Gok等[18]报道，氧化应激增强时，CCC更容易形成，因此推测IMA与CCC可能存在某些关系。Chen等[19]对慢性闭塞性冠心病患者进行研究发现，IMA与CCC形成呈正相关，根据其预测CCC形成的灵敏度为71.2%，特异度为71.0%。

2.7 其他 关于冠心病患者CCC影响因素和与其相关的生物因子的研究还有许多，比如高红细胞分布宽度和高肌酸激酶同工酶是CCC受损的独立预测因素[20]、血清鞘氨醇-1的高低可预测有无CCC的存在[21]、良好的CCC组内皮细胞特异性分子水平显著低于不良CCC组、较高水平的血浆诱捕受体3可能与良好 CCC 形成相关[22]、运动可促进CCC的建立等。

3 小 结

综上所述，侧支循环的建立、形成是复杂的，其中涉及的分子机制更是多种多样，而良好的侧支循环对冠心病患者心功能及预后的改善发挥着重要的作用，并且能为冠脉慢性完全闭塞患者提供新的介入通道从而提高闭塞管腔开通率。对侧支循环的形成规律及影响的相关因素进行深入的研究，可为促进冠脉侧支循环的建立提供更多更有效的方法。