硫唑嘌呤联合泼尼松对复发性自身免疫性肝病患者肝功能以及免疫功能的影响

李英彬

临沭县人民医院消化内科，山东临沂 276700

自身免疫性肝病（AILD）属于临床常见疾病，包括多种类型，常见如原发性胆汁性胆管炎、自身免疫性肝炎等，早期缺乏特异性症状，可能伴随胀痛、疲乏、上腹部不适等症状，而伴随着近年来超声技术的发展以及血清学检查研究的不断深入， 该病检出率不断提高[1-2]。对自身免疫性肝病，临床多采用泼尼松治疗，近期疗效较好，能够降低患者的病死率，但复发率很高。对复发性自身免疫性肝病，则需要积极进行维持治疗，以控制患者的病情[3]。 硫唑嘌呤属于特异性核酸合成抑制剂， 能够抑制淋巴细胞前体的成熟，进而起到一定的免疫抑制作用，近年来较多研究指出， 硫唑嘌呤联合泼尼松治疗能够改善自身免疫性肝病患者的预后， 但对复发性自身免疫性肝病的治疗临床研究文献仍然较少[4-5]。基于此，该次研究选择医院2020 年1—12 月收治的复发性自身免疫性肝病患者90 例，通过随机对照，探讨了硫唑嘌呤联合泼尼松治疗的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择医院收治的复发性自身免疫性肝病患者90 例为研究对象。 纳入标准：①满足复发性自身免疫性肝病诊断标准[6]；②近期未采用激素治疗；③无遗传性肝脏疾病；④临床资料完整；⑤对研究知情同意。排除标准：①合并恶性病变者；②过敏体质者；③存在酒精依赖史者；④特殊生理时期如哺乳期、妊娠期者；⑤不同意参与研究者。研究已经申报医院医学伦理委员会批准。按照随机数表法将患者分为两组。对照组中男14 例， 女31 例； 年龄29~77 岁， 平均（53.20±11.82）岁；体质指数（BMI）∶18~25 kg/m2，平均（21.41±0.85）kg/m2； 包括自身免疫性肝炎40 例，原发性胆汁性胆管炎15 例。 研究组中男15 例，女30 例；年龄28~75 岁，平均（52.86±11.69）岁；BMI：18~25 kg/m2，平均（21.28±0.91）kg/m2；包括自身免疫性肝炎29 例，原发性胆汁性胆管炎16 例。两组患者一般资料对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。 具有可比性。

1.2 方法

对照组采用泼尼松 （国药准字H50020804；规格：50 mg）治疗，口服，第1、2、3、4 周剂量分别控制为60、40、30、20 mg/d， 从第5 周开始调整为10 mg/d，而后维持该剂量给药。研究组采用硫唑嘌呤（国药准字H33020153；规格：5 mg）联合泼尼松治疗。硫唑嘌呤1次/d，口服，50 mg/次。 泼尼松用法用量同对照组。 两组患者均治疗6 个月后。

1.3 观察指标

①两组临床疗效比较。 显效：经B 超或CT 检查发现，患者肝脏病变已经明显改善，症状消失；有效：影像学检查提示患者的肝脏病变减轻，症状改善；无效：未见明显改善或病情进展。总有效率=显效率+有效率。 ②两组肝功能指标比较，于治疗前、治疗6 个月后采集患者空腹静脉血5 mL，在3 000 r/min 下离心10 min，分离血清后采用全自动生化分析仪检测患者的谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、总胆红素（TBil）水平。③两组免疫功能比较，指标设定为免疫球蛋白IgA、IgM、IgG。 于治疗前后采集患者空腹静脉血预处理分离血清后，采用免疫比浊法进行检测。

1.4 统计方法

采用SPSS 21.0 统计学软件处理数据， 符合正态分布的计量资料用（±s）表示，组间差异比较采用t检验；计数资料用[n(%)]表示，组间差异比较采用χ2检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

研究组治疗总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者肝功能指标比较

治疗前两组AST、ALT、TBil 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后两组AST、ALT、TBil 水平均降低，研究组该指标水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表2。

表2 两组患者肝功能指标比较（±s)

表2 两组患者肝功能指标比较（±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别AST（U/L）治疗前 治疗后ALT（U/L）治疗前 治疗后TBil（mmol/L）治疗前 治疗后对照组（n=40）研究组（n=40）t 值P 值112.67±19.85 113.54±20.08 0.195 0.846（65.84±17.32）*（51.08±16.90）*3.858<0.001 245.38±22.76 247.85±21.95 0.494 0.622（81.34±20.73）*（65.45±19.62）*3.521 0.001 50.82±11.57 51.34±12.10 0.196 0.845（28.62±7.84）*（20.95±6.95）*4.630<0.001

2.3 两组患者免疫功能比较

治疗前两组IgA、IgM、IgG 水平比较， 差异无统计学意义（P＞0.05）。 治疗后，两组IgA、IgM、IgG 水平均降低，研究组水平低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。 见表3。

表3 两组患者免疫功能比较[（±s)，g/L]

表3 两组患者免疫功能比较[（±s)，g/L]

注：与治疗前比较，*P＜0.05

组别IgA治疗前 治疗后IgM治疗前 治疗后IgG治疗前 治疗后对照组（n=40）研究组（n=40）t 值P 值5.10±1.15 5.04±1.06 0.243 0.809（3.64±0.82）*（2.75±0.70）*5.221<0.001 4.34±1.01 4.22±0.96 0.545 0.588（3.34±0.98）*（2.56±0.73）*4.037<0.001 27.81±5.16 28.20±5.24 0.335 0.738（19.26±3.84）*（12.05±2.17）*10.338<0.001

3 讨论

自身免疫性肝病患者由于自身免疫介导攻击肝胆系统，可造成肝胆系统损伤，好发于女性患者，可通过特异性血生化检验、 组织学检验等进行诊断[7]。由于该病为特异性自身抗原表达或细胞、 细胞浆等导致的自身组织损伤类慢性肝病， 其发生以及进展与机体的免疫功能紊乱存在密切关联， 故有必要改善免疫系统针对外来抗原所产生的免疫反应， 维持机体的正常状态，以控制患者病情[8-9]。对于自身免疫性疾病，欧洲肝病学会推荐采用泼尼松进行治疗，其具有抗炎、免疫抑制作用，能够有效减轻机体对炎症的反应，起到免疫调节作用，纠正免疫异常现象，可通过减轻B 淋巴细胞的介导毒性，缓解肝胆系统的损伤[10-11]。 但临床研究证实，对自身像免疫性肝病患者单采用泼尼松长期用药存在一定不良反应， 且仍然有10%~20%的患者会治疗失败，存在一定的复发率。而对于复发性自身免疫性肝病患者，常规采用泼尼松维持治疗的效果并不理想， 故需要探讨更为理想的治疗方案[12-13]。硫唑嘌呤属于特异性核酸合成抑制剂，能够抑制脱氧核苷酸的合成过程，可参与细胞体液免疫反应，通过该药物与泼尼松的联合应用，可进一步增强对嘌呤核苷酸合成的抑制作用， 可调节RNA、DNA 合成，下调T 细胞以及B 细胞功能，以缓解患者病情，减轻免疫损伤[14-15]。 而就该次研究结果来看， 研究组在联合采用硫唑嘌呤与泼尼松治疗后，总有效率为90.00%，高于对照组（72.50%）（P＜0.05），提示该用药方案能够有效提高对复发性自身免疫性肝病的治疗效果。 韩丹[16]研究中，观察组患者在采用硫唑嘌呤联合泼尼松治疗后， 总有效率为88.46%，高于对照组（73.08%）（P＜0.05），与该次研究一致，证实了该用药方案治疗复发性自身免疫性肝病的价值。

以往研究指出，肝脏纤维化过程为不可逆的，但近期研究则证实，肝脏的纤维化属于高度动态过程，仍然具有进展以及逆转的潜力，且早期肝硬化普遍具有可逆性，如果早期去除损伤刺激，则能够促使肝脏损害恢复正常。 该次研究结果中， 治疗后研究组AST、ALT、TBil 水平分别为（51.08±16.90）U/L、（65.45±19.62）U/L、（20.95±6.95）mmol/L，均低于对照组（P＜0.05），提示联合使用硫唑嘌呤与泼尼松能够促进患者肝功能的改善。原因在于，通过联合使用该两种药物，能够控制炎症表达，抑制疾病的活动度，也能够抑制机体免疫功能，纠正患者的免疫异常，减少活性氧自由基，故而可改善肝脏生化学指标。 那妍等[17]研究中，观察组在采用硫唑嘌呤联合泼尼松龙治疗后，AST、ALT、TBil 水 平 分 别 为 （55.72 ±25.36）U/L、（65.57±29.36）U/L、（23.47±8.53）mmol/L，明显低于对照组的（70.39±26.39）U/L、（81.44±16.37）U/L、（28.51±6.37）mmol/L（P＜0.05），证实了该方案对改善患者肝功能的作用。而在免疫功能方面，复发性自身免疫性肝病的发生与进展与多种免疫球蛋白密切相关，且较多研究证实该病患者IgA、IgM、IgG 水平明显升高。而通过联合使用硫唑嘌呤与泼尼松治疗，硫唑嘌呤的部分代谢产物可结合Rac GTP 酶（Racl），并抑制鸟嘌呤转换活性，阻断Racl 多种靶向基因，可激活T 细胞的凋亡途径，缓解炎症反应，改善机体的免疫状态。 该次研究结果中，治疗后研究组IgA、IgM、IgG 水平分别为（2.75±0.70）、（2.56±0.73）、（12.05±2.17）g/L，均低于对照组（P＜0.05），提示该方案能够下调机体的免疫反应。 聂柳等[18]研究中，观察组在采用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗后，IgG、IgM 水平分别为（12.5±2.0）、（2.7±0.9）g/L，均低于对照组（P＜0.05），与该次研究一致， 证实了该方案对改善患者免疫功能的作用。

综上所述， 对复发性自身免疫性肝病患者采用硫唑嘌呤联合泼尼松治疗能够提高临床疗效， 有利于改善患者的肝功能，并可下调免疫球蛋白水平，改善免疫反应。