比较ADC 平均值与最小值术前定量预测HCC 微血管侵犯的诊断价值：Meta 分析

王飞 鄢春月 向刚 刘 盟

1 泸州市人民医院医学影像科，泸州 646000；2 泸州市人民医院妇产科，泸州646000；3 西南医科大学附属中医医院放射科，泸州 646000

肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是世界上最常见的恶性肿瘤，是全球癌症相关死亡的主要原因之一[1]。HCC 微血管侵犯（microvascular invasion，MVI）是指显微镜下侵犯门静脉或肝静脉终末分支等小血管的微转移癌栓及血管腔内衬覆的肿瘤细胞巢团[2-4]；HCC 发生MVI 的概率为15.0%～57.1%[5]。据报道，HCC MVI 阳性患者的术后复发率是其阴性患者的4.4 倍[6]，是影响HCC 根治性切除手术成功与否的最重要因素[7]，亦是影响肝移植患者总生存率及特异生存率的独立危险因素[3,8]。然而，MVI 主要依靠术后组织病理学检查的诊断结果，存在一定的滞后性。近年来，诸多研究者采用磁共振表观扩散系数（apparent diffusion coefficient，ADC）的 平 均 值（ADC mean value，ADCmean）和最小值（ADC minimum value，ADCmin）对HCC MVI 进行术前预测[9-22]，其中部分研究者认为ADCmean不能术前预测HCC MVI[9,19,22]；部分研究结果表明更低的ADC 值才能术前预测HCC MVI[10,13]；而部分研究者在ADCmean和ADCmin术前预测HCC MVI 阳性诊断效能的优劣上存在分歧[9,11-12,16]。因此，我们通过系统评价，探讨和比较ADCmean和ADCmin术前预测HCC MVI 的诊断价值，旨在为后续研究及临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 文献检索

通过计算机检索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、中国知网及万方数据库，检索时间从建库至2020 年10 月。中文数据库检索词为“磁共振表观扩散系数”、“ADC 平均值”、“ADC 最小值”、“肝癌微血管侵犯”；英文数据库检索词为“diffusion weighted imaging”、“apparent diffusion coefficient”、“ ADC mean value”、“ADC minimum value”、“hepatocellular carcinoma microvascular invasion”。

1.2 纳入和排除标准

纳入标准：公开发表的中、英文文献，内容为ADC 值术前预测HCC MVI 的诊断性研究；以手术中的组织病理学检查结果为“金标准”，MVI阳性组与阴性组总患者数不少于30 例；MRI 检查结果中能直接提取ADCmean及ADCmin的均值、标准差或灵敏度、特异度，进而计算真阳性、假阳性、假阴性和真阴性值的四格表数据[23]。

排除标准：重复发表的文献；个案报告、述评、综述、会议及实验类文献。

1.3 文献筛选和资料提取

将检索的文献导入NoteExpress 软件（http://www.inoteexpress.com），去重后，由2 名研究者（有5 年相关工作经验）独自严格按照纳入与排除标准，提取文献的研究者、发表年份、出版国家、纳入研究的病例数及病灶数、年龄、MRI 仪器类型、b 值个数等基本特征和诊断参数。所得数据至少复核3 次。

1.4 质量评价

利用诊断试验质量评价工具（quality assessment of diagnostic accuracy studies，QUADAS）-2 量表中14 条标准[24]评价纳入文献的质量，由上述2 名研究者独立按“是”1 分、“不清楚”0 分、“否”-1 分进行QUADAS 评分，共14 分，出现分歧时共同商讨决定。

1.5 统计学分析

应用RevMan5.3 和Meta-Disc1.4 软件进行Meta分析。采用Spearman 相关性分析判断纳入的研究是否存在阈值效应，若无阈值效应，则采用Q检验P值及I2评判由非阈值效应引起的异质性，I2＞50%且P＜0.05 将随机效应模型合并，反之则将固定效应模型合并。连续性数据以均数差（mean difference，MD）为效应指标，合并诊断性研究的灵敏度、特异度、阳性似然比、阴性似然比及诊断比值比，绘制总受试者工作特征（summary receiver operating characteristic，SROC）曲线，计算AUC，组间的比较采用Mann-WhitneyU检验。如文献间存在较高异质性，行亚组分析及灵敏度分析探讨异质性来源。应用stata12 软件绘制Egger's 漏斗图，采用独立样本t检验分析纳入文献的发表偏倚，P＞0.05 为差异无统计学意义，即纳入的文献不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选及研究的基本特征

根据纳入、排除标准检索获得文献2669 篇，去除重复文献934 篇，阅读文题、摘要初筛排除1674 篇，通读全文排除48 篇，最终纳入13 篇文献[9-21]进行Meta 分析。

在纳入的13 篇文献中，共1432 例HCC 患者，2303 个HCC 病灶。其中研究ADCmean共1474 个HCC 病灶（MVI 阳性615 个、MVI 阴性859 个）；研究ADCmin共829 个HCC 病灶（MVI 阳性364 个、MVI 阴性465 个）。纳入研究的基本特征和质量评价结果见表1，ADCmean和ADCmin术前预测HCC MVI 的诊断参数见表2。

表2 比较ADC 平均值与最小值术前定量预测HCC MVI 的诊断参数Table 2 Comparing the mean and minimum ADC values for preoperative quantitative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma of diagnostic parameters

2.2 Meta 分析结果

2.2.1 阈值效应及异质性检验

诊断性研究结果显示，涉及ADCmean的研究有11 项 （r=0.397，P=0.226），涉及ADCmin的研究有4 项 （r=0.0001，P=0.999），Spearman 相关系数提示均不存在阈值效应。以合并灵敏度判断非阈值效应引起的异质性研究结果显示，ADCmean的合并灵敏度存在一定异质性（I2=61.8%，P=0.004），则将随机效应模型合并；ADCmin的合并灵敏度无明显异质性（I2=29.2%，P=0.237），则将固定效应模型合并。连续性数据研究结果显示，ADCmean的MD 存在明显异质性（I2=80%，P＜0.001），则将随机效应模型合并，ADCmin的MD 无明显异质性（I2=21%，P=0.280），则将固定效应模型合并。

2.2.2 各效应指标的合并与比较

分析所有纳入文献的结果显示，李旭辉等[9]和Suh 等[10]研究的Youden 指数最大，以最大Youden 指数确定ADCmean和ADCmin术前诊断HCC MVI 阳 性 的 最 佳 阈 值 分 别 为1.11×10-3mm2/s 和0.959×10-3mm2/s。MVI 阳 性 病 灶 的ADCmean和ADCmin明显低于MVI 阴性病灶，如图1～2 所示。汇总并比较ADCmean和ADCmin术前定量预测HCC MVI 的各项诊断效应指标见表3。

表3 比较ADC 平均值与最小值术前定量预测肝细胞癌微血管侵犯阳性的诊断效应指标Table 3 Comparing the mean and minimum ADC values for preoperative quantitative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma of efficacy indicators

图1 表观扩散系数平均值鉴别肝细胞癌是否合并微血管侵犯的森林图Figure 1 The mean ADC value identifies the forest plot of whether hepatocellular carcinoma incorporates microvascular invasion or not

2.3 回归及亚组分析

按照磁场强度、发表年份、b 值数、MVI 阳性与阴性病灶数的比值、是否采用盲法分为各亚组，探讨异质性的来源，各亚组的具体数据结果见表4。

表4 比较ADC 平均值与最小值术前预测肝细胞癌MVI 的亚组分析Table 4 Comparing the mean and minimum ADC values for preoperative quantitative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma of subgroup analysis

2.4 灵敏度分析

ADCmean的MD 存在较高异质性，逐一排除每一项研究后，灵敏度分析结果显示，ADCmean术前鉴别HCC MVI 的合并值为-0.68（95%CI：-0.80～-0.57，图3），这提示纳入文献的研究结果可靠且稳定。

图3 表观扩散系数平均值术前预测肝细胞癌微血管侵犯的灵敏度分析图Figure 3 Sensitivity analysis chart of the mean ADC value for preoperative prediction of microvascular invasion in hepatocellular carcinoma

图2 表观扩散系数最小值鉴别肝细胞癌是否合并微血管侵犯的森林图Figure 2 The minimum ADC value identifies the forest plot of whether hepatocellular carcinoma incorporates microvascular invasion or not

2.5 文献发表偏倚检测

ADCmean的Egger's 漏斗图（t=-1.58，P=0.144）和ADCmin的Egger's 漏斗图（t=-0.71，P=0.530）结果显示，纳入文献不存在发表偏倚。

3 讨论

MVI 是HCC 治疗后复发和转移的独立危险因素[25-28]，术前如能通过简单、无创的检查方法精准预测MVI，那么必将指导临床更好地制定手术方案。ADC 值不仅反映活体组织微观水分子的弥散受限程度，同时也反映毛细血管的微灌注情况，合并MVI 的HCC，ADC 值降低[13]。本研究共纳入13 篇文献，共2303 个HCC 病灶，MVI 阳性发生率为42.5%；纳入研究的Spearman 相关系数不存在阈值效应，质量评价QUADAS-2 量表评分均≥10分，Egger's 漏斗图提示各研究无发表偏倚，这些结果表明纳入文献的可信度高，结果可靠。

对于ADCmean术前预测HCC 是否合并MVI，李旭辉等[9]、Li 等[19]、张倩等[21]的研究结果均无统计学意义（P=0.104、0.068、0.104），而本研究结果显示，HCC MVI 阳性病灶的ADCmean明显低于其阴性的ADCmean，且差异有统计学意义，这与Suh 等[10]、Xu 等[13]、Okamura 等[18]的研究结果相符。本研究结果亦显示，HCC MVI 阳性病灶的ADCmin明显低于其阴性的ADCmin，且差异有统计学意义，这与张倩等[21]等研究结果（P=0.82）不符。上述ADCmean和ADCmin术前预测HCC MVI的MD 组间95%CI的范围虽然比较窄，但明显远离0 参考线，这表明两者对HCC 是否合并MVI 的鉴别价值较大。分析纳入的文献，李旭辉等[9]、Suh 等[10]研究的Youden 指数最大，以最大Youden指数确定ADCmean和ADCmin术前诊断HCC MVI阳性的最佳诊断阈值具有一定参考价值。SROC的AUC 是综合评价诊断准确率的最佳指标，胡艳等[12]的研究结果显示，ADCmin术前预测HCC MVI 的AUC 大于ADCmean的AUC （0.821vs.0.806），张坤[11]和Zhao 等[16]的研究结果显示，ADCmean和ADCmin的AUC 相当，而本研究ADCmean和ADCmin术前预测HCC MVI 阳性具有中等-较高的诊断效能，相比ADCmin，ADCmean的合并灵敏度及SROC 的AUC 更大，这表明ADCmean的诊断效能更优，但上述两者的差异无统计学意义。本研究ADCmean和ADCmin术前预测HCC MVI 的特异度不高，分析原因可能为：（1）各研究磁场大小、扫描序列及参数b 值不同，而不同b 值对毛细血管微灌注及细胞膜完整性是不同的；（2）低b 值容易受血流灌注及T2 穿透效应的影响，不管ADCmean还是ADCmin，都是单指模型下未剔除癌灶中微血流灌注对表观弥散的影响，这也可能是本研究特异

度不高的原因之一，或许后续研究可利用双指数模型多b 值、高b 值来反映HCC MVI 及微循环血流灌注。

本研究具有一定异质性。灵敏度分析结果显示，各研究的可信范围均未跨过-1，这表明各研究结果稳定。对于ADCmin的研究，按发表年份（≥2019 年vs.＜2019 年）分亚组后，特异度的异质性明显下降至5.6%和0，这提示发表年份可能为异质性来源；对于ADCmean的研究，按MVI 阳性与阴性的比例不同分亚组（≥0.6vs.＜0.6）和以b 值个数≥2且b≥800 分亚组后（是vs.否），灵敏度的异质性明显下降，特异度也下降，这提示可能为异质性的来源。

本研究存在一定的局限性：（1）纳入的研究大多为回顾性研究，大部分来自中国，存在一定的地域偏倚；（2）关于ADCmin的研究，目前只纳入5 篇文献，样本量还不足够大。

总之，ADC 值可作为一种可靠、无创的术前定量预测HCC MVI 的检查指标；HCC MVI 阳性的ADCmean和ADCmin明显低于HCC MVI 阴性。相比ADCmin，ADCmean术前定量预测HCC MVI 阳性的诊断效能更优，但两者的差异无统计学意义。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明王飞负责研究命题的提出与设计、文献检索、数据提取、统计学处理、论文的撰写与修改；鄢春月负责文献检索、数据提取、论文的修订与审阅；向刚、刘盟负责论文的审阅