新辅助放化疗联合根治性手术在ⅡA1期宫颈癌患者中的应用价值

沈志勇 骆华春 王玲 蔡哲智 傅志超 朱云云 陈忠华

中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院（福建医科大学福总临床医学院）

宫颈癌是妇科常见的恶性肿瘤，其临床分期与预后呈显著正相关[1-2]。根治性手术联合术后放化疗是ⅡA1期宫颈癌患者的标准治疗方法之一。大多数宫颈癌患者因存在术后高危因素，需进一步行术后放化疗，进而易导致急性放射性损伤发生率高、治疗耐受性差和获益比低等问题，严重影响了患者的生活质量，给患者及其家庭带来沉重的经济负担和精神负担[3]。新辅助放化疗具有减轻肿瘤负荷、提高手术完整切除率、减少术后高危因素等特点，已经被广泛应用于局部晚期宫颈癌患者的治疗中[4]。宫颈癌患者行新辅助放化疗可取得较好的近期疗效，尤其是在临床分期的降期及减少术后过度治疗等方面[5]。本研究通过回顾性分析ⅡA1期宫颈癌患者的临床资料，对比新辅助放化疗联合根治性手术和单纯行根治性手术2种治疗模式的临床疗效，旨在优化ⅡA1期宫颈癌患者的治疗方案。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2012年6月至2014年12月于中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院确诊的120例宫颈癌患者的临床资料，年龄41～63（49.2±4.6）岁。纳入标准：（1）经组织病理学或者分子病理学检查结果证实为鳞癌、腺癌或者腺鳞癌；（2）年龄25～70岁；（3）按照2018版国际妇产科联合会（FIGO）宫颈癌分期[6]确定为ⅡA1期，且影像学检查证实无盆腔淋巴结转移，宫颈肿块最大径≤4 cm，未累及阴道下1/3；（4）美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分[7]为0～1分；（5）影像学检查证实无远处转移。排除标准：（1）患有不可控制的高血压、高血糖等基础疾病；（2）患有严重的肝脏、肾脏损伤；（3）患有严重的自身免疫性疾病等，不适合化疗方案；（4）既往有肿瘤病史，且不愿意接受随访调查。根据治疗方式的不同，将患者分为研究组和对照组（每组各60例）。本研究获得中国人民解放军联勤保障部队第九〇〇医院伦理委员会的批准（批准号：2020YW020），且所有患者均签署了知情同意书。

1.2 治疗方法

研究组患者采用新辅助放化疗联合根治性手术治疗，其中新辅助放化疗方案如下：第1天静脉滴注多西他赛注射液75 mg/m2、顺铂注射液75 mg/m2，每3周重复1次，一共化疗2个周期；化疗结束后第2天、第8天接受腔内三维后装放疗（荷兰核通公司Micro-Selectron高剂量率192Ir后装机），每次行放疗前排空膀胱，采用宫腔级阴道穹窿施源器（荷兰核通公司），在CT（荷兰飞利浦公司Brilliance TM CT Big Bore大孔径模拟定位机）引导下勾画靶区范围（包括盆腔MRI检查所提示的宫颈病灶和受侵的阴道）、直肠、膀胱及危及器官。采用Oncentra治疗计划系统逆向计划设计及优化，处方剂量为7 Gy/次，治疗2次。患者于第2周期化疗结束后3周内接受宫颈癌根治性切除术+盆腔淋巴结清扫术（淋巴结清扫数目≥20个）。对照组患者接受宫颈癌根治性切除术+盆腔淋巴结清扫术（淋巴结清扫数目≥20个）。所有患者在接受治疗后，根据术后组织病理学检查结果决定后续治疗方案，如存在淋巴结（+）、残端（+）、宫旁浸润、间质深浸润、脉管癌栓（+），则补充外照射。临床靶体积包括原瘤床、手术区、淋巴结引流区（髂总、骶前、左右髂内外、闭孔）等，上界至L4椎体下缘，下界至耻骨联合；95%临床靶体积照射剂量为45～50 Gy，1.8～2 Gy/次，共25～28次；如果术后出现残端（+），则在外照射结束后，再行后装放疗，7 Gy/次，每周1次，治疗2次。

1.3 观察指标

研究组和对照组的观察指标包括以下4个方面：（1）新辅助放化疗后研究组患者临床分期的变化；（2）比较2组患者围手术期并发症、术后高危因素、间质浸润情况和脉管癌栓的差异；（3）采用后期放射性损伤评分标准[8]评估比较2组患者急慢性放射性损伤的差异；（4）比较2组患者5年无进展生存（progression-free survival，PFS）率和总生存（overall survival，OS）率的差异，其中OS定义为患者自确诊当日至病死的时间；PFS定义为患者自确诊当日至疾病进展的时间。

1.4 随访

所有患者在完成治疗后的前2年，每3～6个月随访1次；从完成治疗后的第3年开始，每6～12个月随访1次。由1名妇科副主任医师或主任医师对患者行妇科检查、阴道细胞学脱落检查、全腹部CT、盆腔增强MRI、血常规及肝肾功能检查。本研究结束时间为末例患者首次治疗后5年。所有患者均无失访。

1.5 统计学方法

应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验；采用Kaplan-Meier法进行生存分析并进行Log-rank检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组患者一般资料的比较

由表1可知，2组患者在年龄、病理学类型、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、分化程度和是否绝经等一般资料间的比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 2组ⅡA1期宫颈癌患者一般资料的比较[例（%）]Table 1 Comparison of general data of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%) )

2.2 新辅助放化疗后研究组患者临床分期的变化

研究组60例患者接受新辅助放化疗后，临床分期如下：ⅠA1期的患者占50.0%（30/60）、ⅠB1期的患者占31.7%（19/60）、ⅠB2期的患者占13.3%（8/60）、ⅡA1期的患者占5.0%（3/60），患者临床分期的降期率为95.0%（57/60），稳定率为5.0%（3/60）。研究组患者术后病理完全缓解的占15.0%（9/60），46例患者术后未接受后续治疗，14例患者接受后续放疗（仅2例患者接受同步放化疗）。在对照组60例患者中，35例患者术后未接受后续治疗，25例患者接受后续放疗（9例患者接受同步放化疗）。2组患者术后的再次治疗率分别为23.3%（14/60）、41.7%（25/60），差异有统计学意义（χ2=4.596，P=0.032）。

2.3 2组患者围手术期情况的比较

所有患者均顺利完成宫颈癌根治性切除术+盆腔淋巴结清扫术，手术成功率为100%。由表2可知，研究组和对照组患者在围手术期出血量、围手术期并发症和术后恢复时间之间的差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.4 2组患者术后高危因素、间质浸润情况及脉管癌栓的比较

由表2可知，研究组患者术后高危因素的发生率均低于对照组，且差异有统计学意义（χ2=5.335，P＜0.05）。研究组发生术后间质浸润的患者中，病理完全缓解率、间质浸润浅1/3的百分比高于对照组；间质浸润中1/3、深1/3的百分比低于对照组，且差异有统计学意义（χ2=15.875，P＜0.01）。研究组患者术后脉管癌栓的发生率低于对照组，且差异有统计学意义（χ2=11.109，P＜0.01）。

表2 2组ⅡA1期宫颈癌患者手术状况、围手术期并发症、术后高危因素、间质浸润情况及脉管癌栓的比较[例（%）]Table 2 Comparison of surgery status, perioperative complications, postoperative high-risk factors, interstitial invasion and vascular tumor thrombus of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%) )

2.5 2组患者急慢性放射性损伤的比较

在随访过程中，所有患者均未见3～4级急慢性放射性肠炎和放射性膀胱炎。研究组和对照组患者3～4级急性血液学毒性反应的发生率分别为1.7%（1/60）、6.7%（4/60），差异无统计学意义（χ2=1.878，P=0.171），所有发生3～4级急性血液学毒性反应的患者经对症治疗后均恢复正常。在发生1～2级急慢性放射性损伤的患者中，研究组患者急慢性放射性肠炎、急慢性放射性膀胱炎、急性血液学毒性反应的发生率均低于对照组，且差异均有统计学意义（均P＜0.05，表3）。

表3 2组ⅡA1期宫颈癌患者发生1～2级急慢性放射性损伤的比较[例（%）]Table 3 Comparison of grade 1-2 acute or chronic radiation injuries of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer (case (%))

2.6 2组患者远期生存情况的比较

截至2020年6月1日，本研究对患者的随访时间为48～74个月，中位随访时间为57.2个月。由图1可见，研究组患者的5年PFS率和OS率分别为66.7%、80.0%，高于对照组的65.0%、78.3%，但差异均无统计学意义（χ2=1.27、1.96，均P＞0.05）。

图1 2组ⅡA1期宫颈癌患者5年无进展生存率和总生存率的比较 a为与对照组比较，差异均无统计意义（χ2=1.27、1.96，P=0.870、0.900）Figure 1 Comparison of 5-year progression-free survival rate and overall survival rate of two groups of patients with stage ⅡA1 cervical cancer

3 讨论

虽然精准治疗和综合治疗改善了宫颈癌的预后，但局部晚期宫颈癌的最佳治疗模式仍是研究的难点[9]。新辅助化疗、近距离放疗等新技术的干预可有效降低肿瘤负荷、提高手术的完整切除率，但缺乏量化的数据支持；同时，该模式是否会影响宫颈癌患者的预后尚未见报道[10]。采用量化的指标积极探索新辅助放化疗模式在ⅡA1期宫颈癌患者中的应用可以直观地对该模式进行客观评价。

目前，研究者对新辅助放化疗的治疗价值仍存在分歧，一部分研究者认为，术前行新辅助放化疗可以降低肿瘤原发灶的负荷，减少肿瘤宫旁浸润、微小转移灶及淋巴结转移，提高手术切除的成功率，从而达到临床分期降期的目的；另外一部分研究者认为，术前行新辅助放化疗可能会减少高危因素的发现，掩盖真实的现象，导致未能及时补充辅助治疗，使患者无法通过辅助放化疗获益[10-11]。本研究中，ⅡA1期宫颈癌患者在接受新辅助放化疗后，围手术期的安全性和并发症的发生率未受影响，这与既往的研究结果一致[12]，也间接证实现代精准放疗技术能够提供术前治疗的质量保证和质量控制[13]，但放疗单位、放疗设备和所实施的放疗计划不同能否达到同质化的治疗效果尚不明确。新辅助放化疗通过化疗药物和射线的电离作用，有效抑制肿瘤细胞的增殖，对宫颈癌患者的降期起到积极的促进作用，本研究中，研究组患者的降期率高达95.0%，病理完全缓解的患者占15.0%，但提高放疗剂量或者采用双药化疗方案能否进一步提高降期率，尚需进一步研究证实。

研究组患者淋巴结（+）、残端（+）及宫旁浸润等高危因素的发生率显著低于对照组患者，这与新辅助放化疗能够消除微小转移灶密切相关，不同的手术医师和手术术式可能会造成研究结果的偏倚；另外，不同病理科医师术后组织病理学标本的取材方式及显微镜下对于高危因素的判断也可能存在误差。多项研究结果证实，淋巴结转移和宫旁浸润等是影响早期宫颈癌预后的独立因素[14-15]，虽然研究组患者高危因素的发生率明显降低，但在预后方面，其并未体现出生存优势，这可能与样本量偏少有关。间质浸润深度与神经侵袭密切相关，神经侵袭是宫颈癌典型的临床病理学特征[16]，分段诊刮、经阴道彩超、盆腔MRI和宫腔镜是目前常用的评估宫颈间质浸润的检查方法，但其诊断灵敏度和特异度仍有待进一步提高[17]。本研究中，所有患者均采用组织病理学检查进行间质浸润深度的评估，有效提高了检测的准确率。研究组患者的病理完全缓解率及间质浸润浅1/3的宫颈癌患者占比较对照组明显升高，间质浸润中1/3和深1/3的患者明显减少，这与术前放化疗对肿瘤细胞的抑制有关，也间接证实了宫颈癌细胞对放疗和化疗均敏感，不同的病理学类型是否影响术前放化疗的效果尚需进一步研究的证实。术前放化疗模式可以提高术后病理完全缓解率并减少高危因素，局部控制率的提高也提升了患者的OS率，因此该模式已广泛应用于许多实体瘤（食管癌、直肠癌等）的治疗中。但本研究中研究组患者的5年PFS率和OS率并未提高，这可能与宫颈癌细胞对放化疗的敏感程度高有关，新辅助放化疗能否提高患者的10年OS率，尚需进一步的随访观察。

正常器官接受的放疗剂量是诱发放射性损伤的直接因素，二者在一定范围内呈正相关[18]。靶体积的大小与周围正常器官接受的放疗剂量密切相关，放射性肠炎、放射性膀胱炎是宫颈癌患者最常见的放疗不良反应，术前放化疗减小了肿瘤的体积，并在一定程度上降低了周围正常器官（直肠、膀胱等）受照射的剂量，从而降低了急慢性放射性损伤的发生率[19-20]。本研究中，所有患者均未发生3～4级急慢性放射性肠炎和放射性膀胱炎，这可能与放疗设备及靶区勾画的精准度提高相关。放疗引起的血液学毒性反应与骨盆接受的放疗剂量密切相关，研究组患者的急性血液学毒性反应发生率显著低于对照组，这也间接证实骨盆中富含造血细胞，是主要的造血场所。但诱发血液学毒性反应的放疗剂量阈值尚不明确。研究组患者急慢性放射性肠炎、急慢性放射性膀胱炎和急性血液学毒性反应的发生率均低于对照组，这与既往的研究结果基本一致[21]。研究组和对照组患者的5年PFS率和OS率均低于既往的研究结果[22]，纳入标准不同是造成生存差异的主要原因，后者的研究对象主要是ⅠB期宫颈癌患者，这也证实临床分期与预后呈正相关。虽然本研究中研究组患者经过术前放化疗的干预，有95.0%的患者出现了降期，且无论是在高危因素，还是在间质浸润等方面均优于对照组，但在生存方面，研究组患者并未体现出优势，这与既往的研究结果一致[23]。

本研究纳入的患者数偏少，可能会影响结果的准确性。综上所述，ⅡA1期宫颈癌患者接受术前新辅助放化疗是安全有效的，且可以减少术后复发的高危因素、降低放疗诱发的急慢性放射性损伤和血液学毒性反应，值得增加病例进一步进行多中心研究。

利益冲突所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明沈志勇负责研究的设计、数据的分析、论文的撰写与修订；骆华春负责数据的分析；王玲、蔡哲智负责数据的收集与整理；傅志超负责论文的审阅与校对；朱云云负责病例的随访、数据的收集；陈忠华负责论文的审阅