我院风湿免疫科治疗系统性红斑狼疮免疫抑制剂处方超说明书用药现况调查①

刘淑娟

(平煤神马医疗集团总医院药品调剂科, 河南 平顶山 467000)

超说明书用药即在说明书或药品注册用法之外应用于临床，处方超出药品监督管理部分批准的药品说明书范围，目前临床超说明书用药较普遍，与部分药品说明书更新较滞后有关。目前，临床对超说明书用药尚缺乏明确规定及管理，临床应用中仍存在一定安全隐患。系统性红斑狼疮是风湿免疫科常见免疫性疾病，临床需选择免疫抑制剂治疗，但多数免疫抑制剂说明书中对系统性红斑狼疮适应证、用法用量未明确说明，导致系统性红斑狼疮免疫抑制剂处方超说明书用药较多。本研究回顾性分析我院风湿免疫科治疗系统性红斑狼疮病例处方，统计超说明书用药相关数据，对超说明书用药情况进行具体分析，以确保临床用药安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 数据来源

调查我院2018-11～2020-10风湿免疫科治疗系统性红斑狼疮免疫抑制剂使用情况，采用等距抽样法从2018-11～2020-10每月抽取病例15例，具体方法为：将我院风湿免疫科每月系统性红斑狼疮患者进行编号，由1至N(最大数)，N/15得到整数M，通过掷骰子明确首位选取病例编号为X，后续选取病例依次为X+M、X+2M、X+3M……X+14M，共选取病例360例。排除标准：诊断为检查、待查或与系统性红斑狼疮无关的处方；非药品处方。

1.2 数据采集

采用Excel表格在我院管理系统中采集数据，包括患者姓名、年龄、性别、住院号、诊断、处方、不良反应，统计分析超说明书用药类型，分析结果。

1.3 超说明书判断标准

根据国家食品药品监督管理局核定的药品说明书为参考标准，判断处方是否为超说明书用药，包括用法用量、适应症，处方与推荐方案一致的为合理，不一致的为超说明书用药。

1.4 观察指标

(1)统计超说明书用药总体情况。(2)超说明书用药主要药物种类，包括甲泼尼龙、甲氨蝶呤、醋酸泼尼松、环孢素、来氟米特、雷公藤多苷、硫酸羟氯喹、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯。(3)统计超说明书用药主要类型，包括超适应证、超年龄、超给药频次、超剂量、未提及儿童用药信息、超禁忌证。超适应证：处方诊断与药品说明书适应症不符。超年龄：患者年龄与药品说明书推荐剂量年龄不确定或低于限定年龄。超剂量：处方使用剂量超出药品说明书20%。超给药频次：给药频次与药品说明书给药频次不符。超禁忌证：处方中诊断病症包含有药品说明书中所列禁忌证。未提及儿童用药信息：缺乏儿童用药相关禁忌信息、用法用量、缺少不同年龄段适应症，不包括说明书中提及儿童可使用但用法用量“遵医嘱”情况。

2 结果

2.1 超说明书用药总体情况

我院风湿免疫科360例系统性红斑狼疮患者中，共428份免疫抑制剂处方，其中超说明书用药101份，占比23.60%。

2.2 超说明书用药主要药物种类

超说明书用药主要药物种类为硫酸羟氯喹10.89%、吗替麦考酚酯32.67%、甲氨蝶呤30.69%。见表1。

表1 超说明书用药主要药物种类

2.3 超说明书用药主要类型

超说明书用药主要类型为超适应证63.37%。见表2。

表2 超说明书用药主要类型

3 讨论

超说明书用药是临床实践中难以避免的问题，部分是在循证医学及临床实践基础上得出的经验性用药，有一定合理性，但多数超说明书用药缺乏权威研究数据支持，治疗效果、安全性存疑，有一定安全隐患。因此，应理性分析超说明书用药类型及药物种类，规避超说明书用药风险，规范临床用药，确保用药安全。

本研究428份免疫抑制剂处方中超说明书用药101份，占比23.60%，说明目前免疫抑制剂超说明书用药较普遍。风湿免疫科超说明书用药较普遍，但同样导致用药风险较高，应引起临床重视。本研究超说明书用药中排在前三位的药物类型分别是吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤、硫酸羟氯喹。吗替麦考酚酯说明书中主要用于接受同种异体肝脏或肾脏移植患者，预防器官排斥反应，超说明书原因则为应用于系统性红斑狼疮。吗替麦考酚酯是新型免疫抑制剂，可抑制嘌呤代谢减少形成鸟嘌呤，影响RNA、DNA合成，从而抑制淋巴细胞增生[1,2]。系统性红斑狼疮为自身免疫介导的弥漫性结缔组织疾病，通过给予吗替麦考酚酯可有效控制狼疮活动，理论上为合理用药。因此，吗替麦考酚酯治疗系统性红斑狼疮的超说明书用药原因为，说明书更新滞后于临床研究。甲氨蝶呤说明书主要用于白血病，而我院风湿免疫科用于治疗系统性红斑狼疮则为超说明书用药。甲氨蝶呤是临床常用二氢叶酸还原酶抑制剂，通过抑制核酸合成而起到细胞毒作用，可有效缓解类风湿性关节炎临床症状，抑制疾病进展[3～5]。甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮临床有相关研究进行报道，有学者通过泼尼松联合甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮取得显著效果，调节淋巴细胞功能，且不良反应较少[6]。甲氨蝶呤治疗系统性红斑狼疮效果虽不及环磷酰胺冲击疗法及其他药物，但其优势在于耐受性较好，可长期服用，其超说明书用药具有一定合理性。硫酸羟氯喹说明书中主要用于青少年慢性关节炎、风湿性关节炎、系统性红斑狼疮，而其超说明书主要为超剂量。硫酸羟氯喹是4-氨基喹啉衍生物药物，可直接作用于T淋巴细胞、巨噬细胞，抑制淋免疫球蛋白合并及巴浸润腺体、B淋巴细胞活性[7,8]。因此，硫酸羟氯喹治疗系统性红斑狼疮同样具有理论依据。

本研究中超说明书用药主要类型为超适应证，提示应作为临床规范超说明书用药重点。超适应证用药多由高质量循证医学证据支持或国内外指南推荐，具有一定临床价值。另外本研究中还发现存在超剂量、超给药频次用药，可能与患者病情加重或出现耐药有关，但超剂量、超给药频次同时可能增加骨髓抑制、肝肾毒性等风险。

总结超说明书用药原因如下：部分超说明书用药方法已被多种临床研究证实有效性及合理性，但说明书尚未更新；由于临床研究操作的可行性因素及伦理学因素，部分临床用药尚未开展相关研究，导致临床资料缺乏；超剂量用药、超频次用药问题与临床实际中患者不同情况有关，应从多方面综合考虑其合理性。

综上，目前我院风湿免疫科治疗系统性红斑狼疮免疫抑制剂处方超说明书用药较常见，多数超说明书用药是合理利用免疫抑制药理特性而起到治疗作用，部分临床实践已证实超说明书用药的效果及安全性，但临床仍应提高重视程度，建立相应管理制度，对超说明书用药进行报备，由药师进行谨慎审核，在掌握循证医学证据、确保超说明书用药的安全性后方能批准，规避超说明书用药风险，确保用药安全。