阿帕替尼联合培美曲塞对一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌患者血清血管内皮生长因子、基质金属蛋白酶-9水平及中位无进展生存期的影响

赵明娟

焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院呼吸科，河南 焦作 454000

肺癌为我国发病率、死亡率较高的恶性肿瘤。根据生物学行为不同，临床将其分为小细胞肺癌、非小细胞肺癌。非小细胞肺癌在肺癌中约占80%，主要包括腺癌、大细胞癌、鳞状细胞癌等，其中肺腺癌为主要亚型［1］。肺腺癌的发生与吸烟、慢性肺部疾病等具有密切关系，且其早期无典型、明显症状，导致患者确诊时多处于中晚期，失去手术指征［2］。吉非替尼、厄洛替尼等为一线靶向治疗药物，能有效延长患者生存时间，但随着耐药性增加，可造成部分患者治疗失败。基于此，本研究选取医院98例一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌患者，旨在分析阿帕替尼联合培美曲塞的治疗效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2017 年4 月—2019 年5 月焦作煤业（集团）有限责任公司中央医院98例一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌患者，根据随机数表法分为观察组和对照组。对照组49 例中，女19 例，男30 例，年龄26～72 岁，平均年龄（48.14±10.69）岁。EGFR 突变类型：32 例单纯19 外显子突变、14 例单纯21 外显子突变、3 例19+21 外显子突变。临床分期：31 例ⅢB 期、18 例Ⅳ期。靶向治疗药物类型：36 例吉非替尼、13 例厄洛替尼。观察组49 例中，女21例，男28 例，年龄28～72 岁，平均年龄（49.60±9.84）岁。EGFR突变类型：33例单纯19外显子突变、12例单纯21 外显子突变、4 例19+21 外显子突变。临床分期：30 例ⅢB 期、19 例Ⅳ期。靶向治疗药物类型：37 例吉非替尼、12 例厄洛替尼。两组患者一般资料具有可比性（P＞0.05）。研究经医院医学伦理委员会审核批准。

1.2 入选标准

（1）纳入标准：均经病理活检确诊为肺癌晚期，且组织学类型为腺癌，临床分期ⅢB 期～Ⅳ期，一线靶向治疗后进展，具有可测量病灶，预计生存期＞3 个月，知情本研究并签署同意书，意识清醒，且无精神类疾病。（2）排除标准：既往抗血管生成、放疗治疗史，耐受性较差，合并其他恶性肿瘤，不能配合研究，造血系统疾病，严重心、脑、肾、肝功能障碍，恶病质，对本研究药物过敏。

1.3 方法

1.3.1 对照组 接受培美曲塞（江苏奥赛康药业有限公司，国药准字H20080624）治疗，静脉滴注，500 mg/m2，1次/d。

1.3.2 观察组 接受阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字H20140103）联合培美曲塞治疗。阿帕替尼：早餐后口服，250 mg/次，1 次/d。培美曲塞同对照组。3周为一个疗程，两组患者均治疗2个疗程。

1.4 疗效评估标准

（1）完全缓解：病灶全部消失，全部病理淋巴结短直径减少至＜10 mm，且维持时间＞4 周。（2）部分缓解：肿瘤体积减小＞50%，且维持时间＞4 周。（3）疾病稳定：肿瘤体积增大≤25%，或缩小≤50%。（4）疾病进展：肿瘤体积增大＞25%，或出现新病灶。临床控制包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定。

1.5 观察指标

（1）比较两组患者临床控制率。（2）比较两组患者中位无进展生存期。（3）比较两组患者治疗前后肿瘤标志物水平，包括血清癌胚抗原（CEA）、细胞角蛋白19 的可溶性片段（CYFRA21-1）、糖类抗原125（CA125）。分别于治疗前后采集患者5 mL静脉血，离心分离后取血清，使用化学发光免疫法测定CEA、CYFRA21-1、CA125 水平。（4） 比较两组患者治疗前后血清血管内皮生长因子（VEGF）、基质金属蛋白酶-9（MMP-9）水平。分别于治疗前后采集患者5 mL静脉血，离心分离后取血清，采用全自动生化分析仪（Roche公司，Cobas C312 型），使用ELISA法测定血清VEGF、MMP-9水平。（5）比较两组患者不良反应发生情况，包括蛋白尿、消化道反应、肝损伤等。

1.6 统计学方法

采用SPSS 22.0 软件进行统计分析。计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t 检验。计数资料以例数和百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床控制情况

与对照组（51.02%） 相比，观察组临床控制率（73.47%）较高，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床控制情况 例（%）

2.2 中位无进展生存期

观察组中位无进展生存期时间为8.1 个月，对照组中位无进展生存期时间为4.3 个月。观察组中位无进展生存期时间较对照组长。

2.3 两组患者肿瘤标志物水平情况

治疗前，两组患者血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者肿瘤标志物水平均有所降低，且观察组血清CEA、CYFRA21-1、CA125 水平均低于对照组差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者肿瘤标志物水平情况（±s）

表2 两组患者肿瘤标志物水平情况（±s）

a表示与同组治疗前比较，P＜0.05。

组别观察组（n=49）对照组（n=49）t值P值CEA（pg/mL）治疗前37.04±6.28 35.93±7.05 0.823 0.413治疗后13.59±3.04a 30.66±5.82a 18.198＜0.001 CYFRA21-1（pg/mL）治疗前8.41±1.76 8.03±1.96 1.010 0.315治疗后2.29±0.41a 6.81±0.59a 44.038＜0.001 CA125（ng/mL）治疗前58.13±11.52 56.92±10.24 0.550 0.584治疗后27.61±5.32a 48.70±6.41a 17.723＜0.001

2.4 两组患者血清VEGF、MMP-9水平情况

治疗前，两组患者血清VEGF、MMP-9 水平对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，与对照组对比，观察组血清VEGF、MMP-9 水平均较低，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者血清VEGF、MMP-9水平对比（±s）

表3 两组患者血清VEGF、MMP-9水平对比（±s）

与同组治疗前比较，aP＜0.05。

组别观察组（n=49）对照组（n=49）t值P值VEGF（pg/mL）治疗前154.29±30.17 152.83±32.06 0.232 0.817治疗后31.75±4.29a 82.63±5.70a 49.924＜0.001 MMP-9（ng/mL）治疗前140.67±26.43 139.85±25.24 0.157 0.876治疗后40.16±6.48a 80.92±7.53a 28.721＜0.001

2.5 两组患者不良反应发生情况

两组患者不良反应发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表4 两组患者不良反应发生情况 例（%）

3 讨论

对于晚期肺腺癌患者，靶向治疗为各指南推荐的首选方法，分子靶向治疗是通过将靶向药物作用于肿瘤的增殖入侵等病理过程，从而发挥消灭肿瘤的效果。如厄洛替尼、吉非替尼等一线药物通过高选择性抑制表皮生长因子受体酪氨酸激酶（EGFR-TK）活性，能发挥抗肿瘤的作用，但随着用药时间延长，耐药性逐渐增加，导致临床部分患者疾病控制效果欠佳，影响预后效果。而对于一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌患者，二线挽救方案逐渐得到临床关注。培美曲塞为抗叶酸类抗肿瘤制剂，主要活性基团为吡咯嘧啶，通过干扰患者肿瘤细胞内叶酸依赖性代谢过程，能降低二氢叶酸合成酶（DHPS）、腺苷酸合成酶活性，从而发挥抑制肿瘤细胞复制、增殖的效果［3］。但临床单一治疗效果不理想。本研究结果提示，一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌患者接受阿帕替尼联合培美曲塞治疗，效果显著，能有效控制患者病情进展，延长生存时间。阿帕替尼为靶向VEGF 受体2（VEGFR2）的新型小分子抗血管生成制剂，通过阻断下游肿瘤组织新血管生成信号，从而能抑制肿瘤进展，且相较于舒尼替尼、索拉非尼，其对VEGFR2 抑制有效率更高、持续时间更长。阿帕替尼通过介导ATP 结合盒（ABC）式转运蛋白，能抑制化疗耐药效应，还可在一定程度上提高化疗药物抗肿瘤的作用。阿帕替尼通过阻断VEGF 与VEGFR2 结合，能干扰机体后续磷酸化进程，从而减少肿瘤组织血流灌注量，促使病灶萎缩、坏死，其还能降低肿瘤细胞内线粒体活性，加快细胞凋亡进程，从而可发挥抑制肿瘤细胞进展、控制病情发展的作用，进而可有效延长患者生存时间［4-6］。且与培美曲塞联合使用，能发挥协同增效的作用，逆转化疗耐药性，从而提高治疗效果，延长患者生存时间。

在恶性肿瘤疾病进展过程中，细胞可分泌一类物质，参与肿瘤细胞侵袭、增殖、转移等过程。肿瘤标志物表达水平与患者疾病进展、转归、预后密切相关，并与疾病程度呈正相关。相关研究也指出，血清肿瘤标志物检测是衡量化疗、分子靶向治疗疗效的重要指标，相较于影像学手段，其具有更高的灵敏度、特异性［7］。作为广泛分布与细胞表面的糖尿白分子，CEA 能参与肿瘤细胞间粘附过程，表达水平越高表示病情越重。在细胞癌变时，大量CYFRA21-1 蛋白可进入血液循环，导致其血清表达水平升高，对肺癌具有较高的诊断、疗效评估价值。CA125 具有半衰期短、代谢快等特点，在机体组织癌变、肿瘤细胞浸润引起组织结构破坏时，其可被释放入血，对肿瘤生物学行为具有重要的判断作用［8-10］。本研究还发现，治疗后，两组肿瘤标志物水平均有所降低，且观察组血清CEA、CYFRA21-1、CA125水平均低于对照组，说明一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌患者接受阿帕替尼联合培美曲塞治疗，还能降低肿瘤标志物水平。

研究显示，肺腺癌患者VEGF、MMP-9 水平存在异常表达的情况，VEGF、MMP-9 表达水平越高，肿瘤发生及进展越快［11-12］。其中，VEGF 为诱导血管生成最强、最为特异的细胞因子，其水平高低与恶性肿瘤患者预后效果具有密切关系，而MMP-9 为临床评估恶性肿瘤侵袭性、远期转移复发风险的重要指标。因此，检测其水平，对临床评估患者病情，判定预后效果具有重要作用。本研究结果显示，治疗后，观察组血清VEGF、MMP-9 水平均低于对照组，可见一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌患者接受阿帕替尼联合培美曲塞治疗，能调节血清VEGF、MMP-9 水平。另外，研究还发现，阿帕替尼联合培美曲塞治疗一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌，安全性高。

综上所述，一线靶向治疗失败后晚期肺腺癌患者接受阿帕替尼联合培美曲塞治疗，效果显著，能有效控制患者病情进展，延长生存时间，调节血清VEGF、MMP-9 水平，且安全性高。