糖蛋白抑制剂联合化疗对子宫内膜癌患者PD-L1和CD8+表达及生存质量的影响

余花艳 史中州 仓顺东

子宫内膜癌(Endometrial cancer)作为常见的妇科恶性肿瘤，已呈现总体发病年龄提前和发病率逐年上升的趋势[1-2]。根据国家肿瘤中心的数据显示，2015年中国新出现子宫内膜癌病例63 400例，死亡21 800例[3]。大多数子宫内膜癌患者在早期被诊断出并能得到及时治疗，但是有少数子宫内膜癌患者被发现已为晚期或发生复发等情况，其治疗疗效以及预后均较差，且缺少特效的治疗方法，其5年生存率为25%～30%[4-5]。P-糖蛋白(P-gp)可促进细胞内多种药物化合物排出，影响体内的药物效应以及耐药反应[6]。程序性死亡配体1(PD-L1)是免疫球蛋白超家族中的成员之一，可在多种肿瘤中高度表达，包括子宫内膜癌，其通过负调节细胞因子的分泌和T细胞的增殖来介导抗肿瘤作用，与患者的预后相关[7-8]。为了进一步分析P-gp抑制剂辅助化疗治疗子宫内膜癌对血清PD-L1、CD8+表达以及患者生存质量的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选取2017年6月至2020年6月本院收治的子宫内膜癌患者68例，年龄36～71岁，平均(53.54±6.91)岁。纳入标准：①符合《子宫内膜癌诊治规范》[9]中关于子宫内膜癌的诊断标准，术后病理诊断为子宫内膜癌，且患者行手术治疗；②患者术前未行放、化疗等其他治疗；③患者的临床资料完整；④患者及家属已签署知情同意书。排除标准：①合并患有妇科炎症患者；②合并其他恶性肿瘤；③合并处于妊娠状态患者。

1.2 治疗方法

将68例患者随机分成2组，各34例。对照组(n=34)：采用紫杉醇和顺铂组合化疗方案，具体如下：第1天，静脉注射紫杉醇3 h，剂量为135～175 mg/m2，注射顺铂50 mg/m2。以上21天为1个疗程，共治疗2个周期。观察组(n=34)：在对照组治疗的基础上，另外口服枸橼酸妥瑞米芬片，40 mg/次，1日1次，共服用3个月。

1.3 观察指标

随访统计肿瘤复发/转移情况及生存情况，采用KPS评分评价功能状态，采用生命质量核心问卷[10](QLQ-C30)评价生存质量。根据实体肿瘤疗效标准[11]评估患者在化疗90 d后疗效，分为疾病进展(PD)、疾病稳定(SD)、部分缓解(PR)和完全缓解(CR)，计算客观缓解率(ORR，%)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(DCR，%)=(CR+PR+SD)/总例数×100%。全程监测患者用药期间不良反应情况，如血小板、白细胞计数异常、胃肠道反应、骨髓抑制、肝肾功能异常等。

1.4 血清CD8+、PD-1水平检测

通过APAAP桥联酶标技术检测2组患者治疗前后血清CD8+水平。采用酶联免疫法(ELISA)检测血清PD-1水平。检测CD8+水平试剂购自美国BD公司，检测PD-L1试剂购自北京易科拜德科技有限公司，具体步骤均按照试剂说明书。

1.5 统计学处理

2 结果

2.1 2组一般资料比较

2组患者一般资料差异不显著(P>0.05)，具有可比性，见表 1。

表1 2组一般资料比较

2.2 2组患者临床近期疗效比较

治疗后，观察组的客观缓解率为61.76%(21/34)，高于对照组的26.47%(9/34)(χ2=8.589,P=0.003)。2组疾病控制率分别为85.29%(29/34)、70.59%(24/34)，差异无统计学意义(χ2=2.138,P=0.144)，见表2。

表2 2组近期疗效比较/例

2.3 2组治疗前后PD-L1、CD8+水平变化

治疗前，2组PD-L1、CD8+水平无显著差异(P>0.05)；治疗后，观察组PD-L1、CD8+水平比治疗前降低(P<0.05)，且比对照组低(P<0.05)。对照组治疗前后PD-L1、CD8+水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 2组患者治疗前后PD-L1、CD8+水平比较

2.4 2组患者生命质量评分比较

治疗后，2组KPS、QLQ-C30评分均较治疗前显著升高 (P<0.05)，且治疗后观察组KPS、QLQ-C30评分明显高于对照组(P<0.05)，见表4。

表4 2组患者生命质量评分比较

2.5 2组不良反应发生率比较

治疗后，观察组患者不良反应发生率为38.24%(13/34)，明显低于对照组的64.71%(22/34)，差异有统计学意义(χ2=4.769，P=0.029)，见表5。

表5 2组不良反应情况比较/例

3 讨论

临床上子宫内膜癌一般首选手术治疗，常配合化疗联合治疗[12]。然而患者在化疗过程中易出现严重的不良反应，治疗依从性有所降低，从而对治疗效果产生了一定的影响[13]。子宫内膜癌患者在化疗初期易对化疗药物产生耐药性，可能与部分蛋白异常表达有关，P-gp有药泵功能，应用P-gp抑制剂可以通过降低化疗药物的清除率来降低肿瘤的多药耐药[14-15]。

PD-L1为负性T细胞刺激因子配体，表达于抗原提呈细胞、巨噬细胞、单核细胞以及T、B细胞，参与CD4以及CD8 T细胞增殖、活化等过程[16-17]。有研究报道 PD-L1在肿瘤细胞中呈高度表达状态，PD-1/PD-L1信号通路的激活与肿瘤细胞的免疫逃逸密切相关，可通过抑制T细胞免疫效应来降低机体抗肿瘤免疫应答[18-19]。PD-L1还可促进肿瘤细胞的浸润和转移[20]。本研究发现，治疗前，2组PD-L1、CD8+水平无显著变化，治疗后，观察组PD-L1、CD8+水平比治疗前增高，以及比对照组高，提示P-gp抑制剂可以增强子宫内膜癌患者的免疫功能。

本研究发现，治疗后观察组的客观缓解率高于对照组，提示P-gp抑制剂的应用可能提高化疗效果，这可能与P-gp抑制剂可以降低化疗药物的清除率，降低副作用发生的风险有关[21]。本研究治疗后观察组KPS、QLQ-C30评分明显高于对照组，提示P-gp抑制剂可以改善子宫内膜癌的生活状态，提高患者的生活质量。治疗后，观察组患者不良反应发生率明显低于对照组，说明P-gp抑制剂在抑制肿瘤耐药性方面起到了作用，减少了化疗后的不良反应。

综上所述，P-gp抑制剂辅助治疗子宫内膜癌的抗肿瘤效果明显，能明显提高患者的免疫系统功能，改善生活质量，减少不良反应，值得在临床上推广应用。临床上检测PD-L1多为实验室检测，具有较易获得、创伤性少、操作简便等优势，但本研究样本量较少，还需要在未来的研究中扩大样本量来进一步验证。