2016—2020年我院门诊艾滋病抗病毒药使用情况分析

高爱苹，黄 灿，田艳平，郑永红，贾金梅，朱晓虹

(首都医科大学附属北京佑安医院药学部，北京 100069)

目前，艾滋病已经成为严重威胁公众健康的公共卫生和社会问题，高效抗反转录病毒治疗可有效抑制人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)复制，重建艾滋病患者的免疫功能，降低艾滋病的发病率和病死率，使艾滋病从致命性疾病变为一种可治疗的慢性病[1]。我院作为艾滋病防治工作的定点医疗机构，承担着北京地区乃至全国的艾滋病患者的诊疗工作以及艾滋病的健康教育、预防控制、母婴阻断和暴露后阻断等工作，因此，我院艾滋病抗病毒药的使用情况具有一定的代表性及指导意义。本研究对我院门诊艾滋病抗病毒药的使用情况进行回顾性统计分析，以期为艾滋病抗病毒药的合理应用提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料来源于我院HIS系统中调取的2016—2020年药品名称、规格、销售数量及销售金额等数据，以及我院信息网络管理中心提供的每年使用艾滋病抗病毒药的患者的数量、年龄及就诊次数等数据。

1.2 方法

将2016—2020年我院门诊每年使用艾滋病抗病毒药的患者分为艾滋病确诊患者(在治艾滋病患者)和暴露前预防和暴露后阻断HIV感染患者(以下简称“预防或阻断HIV感染患者”)，分别统计上述2类患者的数量、年龄及在治艾滋病患者就诊次数。同时，将5年来门诊患者使用过的所有艾滋病抗病毒药分为国家免费药品和自费药品(全自付、部分自付)，其中免费药品包括拉米夫定片(规格：0.3 g)、富马酸替诺福韦二吡呋酯片(规格：0.3 g)、依非韦伦片(规格：0.6或0.2 g)、洛匹那韦利托那韦片(规格：洛匹那韦200 mg，利托那韦50 mg)、齐多拉米双夫定片(规格：拉米夫定150 mg，齐多夫定300 mg)、齐多夫定片(规格：0.3 g)、阿巴卡韦片(规格：300 mg)和奈韦拉平片(规格：200 mg)；自费药品包括恩曲他滨替诺福韦片(规格：恩曲他滨200 mg，富马酸替诺福韦二吡呋酯300 mg)、拉替拉韦钾片(规格：400 mg)、利匹韦林片(规格：25 mg)、多替拉韦钠片(规格：50 mg)、艾考恩丙替片(规格：艾维雷韦150 mg，考比司他150 mg，恩曲他滨200 mg，丙酚替诺福韦10 mg)、多替阿巴拉米片[规格：多替拉韦钠(以多替拉韦计)50 mg，硫酸阿巴卡韦(以阿巴卡韦计)600 mg，拉米夫定300 mg]，恩曲他滨丙酚替诺福韦片(规格：恩曲他滨200 mg，丙酚替诺福韦25 mg)和达芦那韦考比司他片[规格：达芦那韦800 mg(相当于达芦那韦乙醇合物867.28 mg)，考比司他150 mg]。采用Excel软件处理数据，对国家免费药品和自费药品的用药频度(DDDs)进行统计并排序，对自费药品的销售金额、限定日费用(DDC)和排序比(B/A)进行统计分析。分析方法采用世界卫生组织(WHO)推荐的限定日剂量(DDD)法[2]。药品的DDD参考《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2015年版)[3]、《陈新谦新编药物学》(第18版)[4]及药品说明书规定剂量，并结合我院患者实际使用情况综合确定。DDDs=某药的总用量(g或mg)/该药的DDD，DDDs越大，说明该药的使用频率越高。DDC=某药年销售金额/该药的DDDs，指服用某药每日费用的平均水平，代表药物的总体价格水平，DDC越大，代表患者的负担越大。B/A=药品销售金额排序(B)/DDDs排序(A)，可反映用药金额和用药人数是否同步，B/A接近1，说明同步性良好，其经济效益与社会效益一致；B/A<1，说明药品的价格较高而使用频度较低；B/A>1，说明药品的价格较低而使用频度较高。

2 结果

2.1 服用艾滋病抗病毒药患者的数量、就诊次数

2016—2019年我院门诊在治艾滋病患者数、预防或阻断HIV感染患者数均逐年递增，2020年较2019年有所降低；总体而言，2020年我院门诊在治艾滋病患者数、预防或阻断HIV感染患者数较2016年的增幅分别为33.56%、444.96%；在治艾滋病患者年人均就诊次数均>4次，见表1—2。

表1 2016—2020年我院门诊在治艾滋病患者以及预防或阻断HIV感染患者的数量Tab 1 Number of AIDS patients under treatment and patients with prevention and blockade of HIV infection in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

表2 2016—2020年我院门诊在治艾滋病患者的就诊次数Tab 2 Number of visits of AIDS patients in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

2.2 服用艾滋病抗病毒药患者的年龄分布

2016—2020年，我院门诊在治艾滋病患者的年龄集中于>20～50岁，>50岁的患者占11.24%(6 443例)，且逐年增加，平均年龄为36.32岁；预防或阻断HIV感染患者的年龄集中于>20～40岁，平均年龄为30.97岁，见图1—2。

图1 2016—2020年我院门诊在治艾滋病患者的年龄分布Fig 1 Distribution of age of AIDS patients in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

图2 2016—2020年我院门诊预防或阻断HIV感染患者的年龄分布Fig 2 Distribution of age of patients with prevention and blockade of HIV infection in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

2.3 艾滋病抗病毒药的用量、DDDs

2016—2020年我院门诊各类艾滋病抗病毒药的用量、DDDs及其排序见表3。由表3可见，2016—2020年，免费药品中拉米夫定、替诺福韦和阿巴卡韦的用量逐年增长，齐多夫定的用量逐年降低，奈韦拉平的用量相对稳定；2016—2019年，依非韦伦(0.6 g)、洛匹那韦利托那韦和齐多拉米双夫定的用量整体呈增长趋势；2020年，依非韦伦(0.6 g)的用量大幅降低，但仍居第3位，依非韦伦(0.2 g)的用量仅次于依非韦伦(0.6 g)，居第4位，洛匹那韦利托那韦和齐多拉米双夫定的用量均稍有降低；2016—2018年我院使用的自费药品只有恩曲他滨替诺福韦和拉替拉韦钾，2019年增加了利匹韦林、多替拉韦钠、艾考恩丙替、多替阿巴拉米、恩曲他滨丙酚替诺福韦和达芦那韦考比司他，2019—2020年多替拉韦钠、艾考恩丙替、恩曲他滨丙酚替诺福韦和达芦那韦考比司他的用量均呈增长趋势，其中艾考恩丙替的用量增幅巨大(增幅为3 084.62%)。2016—2020年，DDDs排序居前5位的艾滋病抗病毒药均为替诺福韦、拉米夫定、依非韦伦、洛匹那韦利托那韦和齐多拉米双夫定，均为国家免费药品，且替诺福韦、拉米夫定和依非韦伦始终居前3位。2016—2018年，仅有的2种自费药品恩曲他滨替诺福韦和拉替拉韦钾的DDDs较大部分免费药品低，但高于阿巴卡韦、奈韦拉平；2018年拉替拉韦钾的DDDs已超过齐多夫定，2019年恩曲他滨替诺福韦以及新增的自费药品利匹韦林的DDDs相对其他自费药品较高，仅次于免费药品齐多拉米双夫定；但是，2020年恩曲他滨替诺福韦和拉替拉韦钾的用量、DDDs均较2019年降低，2020年艾考恩丙替的用量、DDDs大幅增长，多替拉韦钠、恩曲他滨丙酚替诺福韦的用量、DDDs也有一定的增长趋势。

表3 2016—2020年我院门诊各类艾滋病抗病毒药的用量、DDDs及其排序Tab 3 Consumption, DDDs and ranking of various anti-HIV drugs in outpatient department of our hospital from 2016 to 2020

2.4 艾滋病抗病毒药自费药品的销售金额、DDC及B/A

2016—2018年，我院门诊恩曲他滨替诺福韦、拉替拉韦钾的销售金额逐年增长，其中拉替拉韦钾销售金额增幅较大，由2016年的47.21万元增至2018年的341.63万元；2019年恩曲他滨替诺福韦、拉替拉韦钾和利匹韦林的销售金额排序居前3位；2020年，艾考恩丙替的销售金额超过其他7种自费药品销售金额的总和，居第1位；艾滋病抗病毒药自费药品的DDC均较高，为40～96元，其中多替阿巴拉米的DDC最高(96.00元)，其次为艾考恩丙替(86.88元)；2020年，艾考恩丙替、多替拉韦钠的DDC分别为42.99、36.39元，均较2019年大幅降低；所有自费药品的B/A均<1，见表4—5。

表4 2016—2018年我院门诊艾滋病抗病毒药自费药品的销售金额、DDC及B/ATab 4 Consumption sum, DDC and B/A of anti-HIV drugs in outpatient department of our hospital from 2016 to 2018

表5 2019—2020年我院艾滋病抗病毒药自费药品的销售金额、DDC及B/ATab 5 Consumption sum, DDC and B/A of anti-HIV drugs in outpatient department of our hospital from 2019 to 2020

3 讨论

3.1 在治艾滋病患者及预防或阻断HIV感染患者就诊情况

2016—2019年我院门诊在治艾滋病患者数逐年增长。一方面，感染HIV的人数总体增加了。另一方面，国家推广“治疗即预防”理念[5]。另外，国家免费艾滋病抗病毒治疗入选标准放宽：建议所有HIV感染者，在知情同意以及做好充分的治疗咨询前提条件下，无论WHO分期和CD4+T淋巴细胞计数水平如何，均可接受抗病毒治疗，从而扩大了覆盖面[6]。2016—2019年预防或阻断HIV感染的患者数增幅巨大，与近年来对艾滋病暴露前预防和暴露后阻断的大力宣传有很大关系。上述2类患者数在2020年有所降低，这是因为2020年新型冠状病毒肺炎疫情期间我院对患者采取了一定的限流措施。我院HIV感染者年人均就诊次数>4次，就诊次数可直接反映患者治疗及服药的依从性，依从性的高低与疗效密切相关，依从性不佳可以导致治疗失败、耐药的发生甚至病毒传播[7]。任何情况下，均要先做好依从性教育，再启动高效抗反转录病毒治疗[8]。年人均就诊次数>4次说明来我院就诊的HIV感染者依从性良好，原因可能与我院药学部HIV药学门诊开展了免费用药咨询有关，不仅提供免费合理用药教育，同时指导患者如何树立治疗HIV的信心，减轻患者对艾滋病的恐惧，得到了患者的认可，大大提高了患者用药依从性和用药合理性；其次，我院成立了“佑安爱心家园”，在患者与医院之间搭建了桥梁，为患者提供服务，其中一项内容就是督促患者定期随访复查，这对提高患者的依从性有很大帮助[9]。

3.2 艾滋病抗病毒药免费药品方案分析

我院最常用的抗HIV方案为替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦，其次为替诺福韦+拉米夫定+洛匹那韦利托那韦或齐多拉米双夫定+依非韦伦或齐多拉米双夫定+洛匹那韦利托那韦，符合《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册(第4版)》推荐的一线抗病毒治疗方案(替诺福韦或齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦或奈韦拉平)和《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》推荐的抗病毒治疗方案。齐多夫定和奈韦拉平虽然也是一线抗病毒治疗方案中的药物，但齐多夫定的用量逐年降低，而奈韦拉平的用量也未随着艾滋病患者数的增加而增加。究其原因，因为齐多夫定的骨髓抑制不良反应使其不能用于血红蛋白<90 g/L或中性粒细胞计数<0.75×109/L的艾滋病患者；而奈韦拉平不能用于基线CD4+T淋巴细胞计数≥400个/mm3的男性艾滋病患者和基线CD4+T淋巴细胞计数≥250个/mm3的女性艾滋病患者，其肝毒性会增加，上述2类艾滋病患者应避免使用奈韦拉平，可使用依非韦伦[6]。且有研究结果表明，与齐多夫定+拉米夫定+依非韦伦常规一线治疗方案相比，替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦方案可明显提高患者的HIV RNA转阴率，并能进一步改善患者的免疫功能及生活质量；安全性方面，替诺福韦+拉米夫定+依非韦伦方案并未增加患者的不良反应，安全可靠[10]。2020年我院增加了规格为0.2 g的依非韦伦片。有研究结果发现，依非韦伦400 mg、1日1次的疗效与依非韦伦600 mg、1日1次相当，而药物相关不良反应更少，因此，依非韦伦400 mg、1日1次可能提高依非韦伦的依从性而不影响疗效，对于我国HIV感染者，尤其是低体重者，依非韦伦剂量可考虑降至400 mg、1日1次[11]。因此，2020年我院依非韦伦(0.2 g)的用量很可观，而依非韦伦(0.6 g)的用量大幅降低。洛匹那韦利托那韦作为二线抗病毒药，在初治和经治患者中均获得了良好疗效，特别是针对含核苷和非核苷治疗方案失败后更换为洛匹那韦利托那韦，均获得了不错的收益。且有研究结果表明，对于治疗起点偏晚期的艾滋病患者，基于洛匹那韦利托那韦的起始治疗方案更加安全、有效，不容易出现治疗失败[12]。齐多拉米双夫定为最早被美国食品药品监督管理局批准的抗病毒药复方制剂，能够减少药物片剂的数量，提高抗病毒治疗的依从性，在临床治疗中具有较大的优势[13]。阿巴卡韦的用量虽然逐年增长，但DDDs排序靠后且呈降低趋势。《国家免费艾滋病抗病毒药物治疗手册(第4版)》中指出，使用阿巴卡韦的艾滋病患者中，有5%～8%的患者会发生超敏反应，要求患者在使用阿巴卡韦之前必须先进行HLA-B*5701基因筛查，故阿巴卡韦的使用频率低。

3.3 艾滋病抗病毒药自费药品方案分析

2016—2020年我院门诊艾滋病抗病毒药中，自费药品的用量逐年增长，尤其是《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》发布以后。该指南推荐的方案增加了需要与其他药物联合应用的单药或者复方制剂，如拉替拉韦钾、多替拉韦钠、利匹韦林、恩曲他滨丙酚替诺福韦和达芦那韦考比司他；同时，增加了单片复方制剂，如艾考恩丙替、多替阿巴拉米。随着越来越多的新型艾滋病抗病毒药进入我国市场及被纳入指南，我院紧跟最新指南抗病毒治疗方案，及时召开药品遴选会，将这些药品纳入我院药品目录，满足了不同艾滋病患者的个性化治疗需求。

2019年，我院艾滋病抗病毒药自费药品的使用发生了很大的变化，不仅在数量上大幅增长，且品种也从2种增至8种。在推荐的优选抗艾滋病治疗方案中，各指南基本推荐以恩曲他滨丙酚替诺福韦和恩曲他滨替诺福韦为骨干药物选择，而以多替拉韦钠为基础的方案能较以依非韦伦、达芦那韦为基础的方案更快地降低病毒载量，提升CD4+T细胞计数，且其耐药屏障高，病毒学失败风险低，与其他药物的相互作用少[14]。但从使用频率看，2019年新增的新型抗病毒药中，除利匹韦林的DDDs较高外，其他药品的DDDs仍很低。主要因为自费药品中利匹韦林的DDC最低，且其在艾滋病患者的Ⅱ期临床试验中显示出与依非韦伦相当的疗效[15]。一项纳入1 368例成年患者的为期48周的Ⅲ期临床试验和一项96周的临床研究结果也证实了利匹韦林的安全性和疗效[16-17]。因此，部分患者在使用免费艾滋病抗病毒药(依非韦伦或洛匹那韦利托那韦)出现不良反应后换为利匹韦林，这也是利匹韦林的DDDs较高的原因之一。《中国艾滋病诊疗指南(2018年版)》推荐的其他单药或复方制剂的DDC相对较高，患者经济压力更大。2020年艾考恩丙替和多替拉韦钠价格大幅下调，且艾考恩丙

替作为国家医保谈判药品被纳入国家医保目录，使得上述2药的DDC大幅降低。艾考恩丙替为我院第1种被纳入医保目录的单片复方制剂，具有良好的安全性以及免疫学和病毒学应答。2020年我院门诊艾考恩丙替的用量及DDDs较2019年有了极大的增长。随着多替拉韦钠的价格大幅度下调，且《人类免疫缺陷病毒(HIV)抗病毒治疗二联简化疗法专家共识》(2020年)中提出多替拉韦钠+拉米夫定可作为初治患者二联简化治疗的首选方案，用于病毒载量<50万拷贝/mL的初治患者；多替拉韦钠+拉米夫和多替拉韦钠+利匹韦林可作为经治患者的推荐方案[18]。因此，多替拉韦钠的用量也有一定的增长。而同样作为整合酶抑制剂的拉替拉韦钾，由于1日2次的给药频率以及价格居高不下等原因，其用量及DDDs从2019年开始呈降低趋势。2019—2020年，在恩曲他滨替诺福韦的用量有所降低的同时，恩曲他滨丙酚替诺福韦的用量有一定的增长。因为丙酚替诺福韦为新型替诺福韦靶向前体药物，具有类似于替诺福韦二吡呋酯的功效，但剂量仅为替诺福韦的1/10，从而大大减少了替诺福韦所致肾小管损伤及骨代谢异常等不良反应的发生[19]。患者接受抗病毒治疗，不仅希望生存期更长，同时希望生活得更有质量，因此，在选择或转换治疗方案时，在经济条件能够满足的情况下，患者通常更倾向于选择耐受性好、方案简单、依从性好、服用便利和可产生长期健康益处的治疗方案[20]。其他自费药品的使用频率仍较低，因其目前基本为进口药品，且在专利保护期内，国内很长时间内无法仿制，进口药品价格较高，由表4—5可见，8种艾滋病抗病毒药自费药品的DDC为40～96元，B/A均<1，不利于艾滋病患者对于优质高效药物的可及性的提升。因此，相对于艾滋病抗病毒药免费药品，自费药品尽管优势突出，但大部分自费药品的使用频率仍较低。由此可见，药物的经济性仍是艾滋病患者选择药物治疗方案的关键因素，如何让更大范围的艾滋病患者用上新型优质高效的抗病毒药是未来努力的方向。

综上所述，我院门诊艾滋病抗病毒药的使用合理，且治疗方案科学规范和多样化，给艾滋病患者提供的可选择空间很大。以新型优质高效的艾滋病抗病毒药为依托，针对不同患者制定不同的个体化治疗方案，简化并优化现有抗病毒治疗方案，提高HIV感染者的依从性，降低艾滋病患者的病死率及相关疾病的发生率，减少HIV的传播，是未来追求的目标。