何首乌饮片及其制剂所致肝损伤不良反应的文献分析Δ

倪建腾，马致洁，定 瑶，徐春梅

(首都医科大学附属北京友谊医院中药剂科，北京 100050)

何首乌为蓼科植物何首乌的干燥块根，与灵芝、人参、冬虫夏草历来并称为草药中的“四大仙草”。何首乌生品性微温，味苦、甘、涩，归肝、心、肾经，可以解毒、消痈、截疟和润肠通便；制何首乌性微温，味苦、甘、涩，归肝、心、肾经，是补肝肾、益精血、乌须发、强筋骨和化浊降脂的良药[1]。虽然何首乌在临床上一直得到广泛应用，但一直有何首乌饮片及其制剂致肝损伤的报道[2]。本研究对何首乌饮片及其制剂所致肝损伤不良反应的相关文献报道进行资料整理与分析，为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源

以“何首乌肝损伤”为关键词，检索1989—2020年万方数据库、维普数据库和中国知网，剔除综述性文献，剔除重复病例报告等。纳入何首乌单味药、处方及含何首乌药材的复方制剂引起肝损伤不良反应的文献48篇[3-50]，案例报道57例。

1.2 方法

依据患者性别、年龄、用药时间和不良反应发生次数进行分类整理、分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计数资料以百分比(%)表示，采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者年龄特点及其与肝损伤发生次数的关系

共57例使用何首乌饮片及其制剂发生肝损伤不良反应的患者，年龄18～72岁，平均年龄40岁，中老年(40～60岁)患者较多；<35岁有21例(占36.84%)，≥35岁有36例(占63.16%)；肝损伤发生次数多为1次，<35岁与≥35岁年龄段对肝损伤发生次数的影响不具有统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 患者年龄对何首乌饮片及其制剂所致肝损伤不良反应发生次数的影响[例(%)]Tab 1 Effects of age on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

2.2 患者性别特点及其与肝损伤发生次数的关系

57例患者中，男性患者31例(占54.39%)，女性患者26例(占45.61%)，性别比例均约为50%；肝损伤发生次数多为1次，男性与女性对肝损伤发生次数的影响不具有统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 患者性别对何首乌饮片及其制剂所致肝损伤不良反应发生次数的影响[例(%)]Tab 2 Effects of gender on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

2.3 患者用药时间特点及其与肝损伤发生次数的关系

17例用药时间<15 d的患者中，只发生1次肝损伤的患者所占比例为64.71%，高于肝损伤发生次数>1次患者所占比例(35.29%)，且随着用药时间的增加，上述对比更加明显；不同用药时间(<15 d、15～30 d与>30 d)对肝损伤发生次数的影响具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 患者用药时间对何首乌饮片及其制剂所致肝损伤不良反应发生次数的影响[例(%)]Tab 3 Effects of duration of medication on frequency of adverse drug reactions of liver injury induced by radix polygoni multiflori decoction pieces and its preparations[cases(%)]

3 讨论

3.1 何首乌饮片及其制剂中肝损伤成分

观察本研究收集的57例案例，何首乌饮片及其制剂所致肝损伤不良反应较为普遍，但关于其致肝损伤的药理机制仍有待研究。有少量研究结果证实，发生肝损伤与何首乌中的蒽醌类成分有关[51-56]。但何首乌生品与炮制品中均含有蒽醌类成分，且蒽醌类成分有结合蒽醌与游离蒽醌之分，两者在炮制过程中可相互转化，具体哪种蒽醌会引起肝损伤，并不十分明确。而且，何首乌制剂中并不只有何首乌一味药材，何首乌与其他药材的化学反应过于复杂，产物难以提纯，结果难以推论。

3.2 重视中老年人群肝损伤问题

何首乌化学成分中含有二苯乙烯苷、蒽醌类和磷脂类成分等，其中二苯乙烯苷类化合物是保肝的有效成分；蒽醌类成分具有降血脂、抗动脉粥样硬化、抗菌和润肠通便等药理作用；磷脂类成分是何首乌补益作用的物质基础。很多中老年患者因肾精不足、肝气亏虚而产生脱发、白发症状，以何首乌或其制剂来补益身体，美发养发，推测这是发生肝损伤患者的年龄段集中与40～60岁的原因之一；另外，随着患者年龄的增长，脏腑器官各项功能会随之减退，且肝脏是参与药物代谢的重要器官，最易受损，也是中老年患者服用何首乌后易出现肝损伤不良反应的另外一个原因。

3.3 患者用药时间对肝损伤发生次数的影响

本研究结果显示，患者用药时间与肝损伤不良反应发生次数有明显相关性(P<0.05)，且呈用药时间越长，肝损伤发生次数越低的趋势。动物实验研究结果表明，长期、大剂量使用何首乌确实会引起肝损伤[51-56]。但由于部分患者对中药认识不足，存在用药误区，认为何首乌是临床常见的补益药，无毒无害，可以自行用药、长期用药及超量用药，以致有害成分在体内长时间蓄积，最终爆发，造成严重脏器损伤[11]。且部分该类不良反应发生时病情较缓，易被忽略，患者相对较晚才主动求医，延误了最佳治疗时间，更有患者服药>3个月才出现肝损伤症状[6，24，35]。因此造成患者用药时间长，但何首乌不良反应发生次数却不高的现象。另外，何首乌饮片及其制剂所致不良反应具有一定的可逆性，也有部分患者因不良反应发生时病情较急，积极采用了相关治疗措施而痊愈，但康复后的患者若再次服用该类药品，可能出现再激发现象，有的患者可反复发生不良反应3次以上[8-9]。这可能与个体差异有关系，有待证明。

3.4 合理使用何首乌饮片及其制剂的建议

综上所述，虽然何首乌饮片及其制剂临床应用广泛，但其不良反应发生机制并不明确，更无法确立详细应对措施。临床应用何首乌饮片及其制剂时应加强警戒，减少其致肝损伤不良反应的发生。首先，医师用药前应详细询问患者肝病史、过敏史和家族史，并完善药历信息。其次，首次用药应从小剂量开始，且要采用间断性停药的方法来避免药物蓄积。另外，何首乌的肝毒性反应有一定的潜伏期，多为1周以后，临床医师应叮嘱患者及时关注自身变化，一旦发现肝功能异常应及时停药，并要求使用何首乌相关药物的患者在用药前进行肝功能检测，服药1～2周后再复查肝功能。最后，应进一步做好药品安全科普宣传工作，提高患者安全用药意识，减少患者盲目用药的情况。