系统性红斑狼疮患者接种新型冠状病毒疫苗的建议及依据Δ

杨倩文，朱昱彦，何 霞,#，彭 鲲,4，吴 越,，刘心霞,，杜 姗,，陈 岷,，刘易陇，郑 兮，边 原,，崔小娇，舒永全，童荣生,

(1.电子科技大学医学院，成都 610072； 2.电子科技大学附属医院·四川省人民医院药学部，成都 610072； 3.电子科技大学医学院/个体化药物治疗四川省重点实验室，成都 610072； 4.电子科技大学附属医院·四川省人民医院肾内科，成都 610072)

新型冠状病毒肺炎(COVID-19)已在全球200多个国家中暴发、流行。目前，新型冠状病毒(SARS-CoV-2)感染的治疗药物有SARS-CoV-2单克隆中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法，以及默沙东公司与Ridgeback Biotherapeutics公司联合开发的口服抗病毒药Molnupiravir。除常态化的防控措施外，接种新型冠状病毒疫苗也是有效的预防措施之一。

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点[1]。我国研究结果提示，风湿免疫病患者(其中SLE患者比例为31.5%)SARS-CoV-2(COVID-19)感染率约为0.43%，显著高于普通人群(0.12%)，且感染后与正常人群相比病情更重，预后更差[2]。对于SLE患者，《新冠病毒疫苗接种技术指南(第一版)》[3]并没有明确的建议，目前也暂无相关的新型冠状病毒疫苗接种研究大数据，是否应该接种新型冠状病毒疫苗，应该接种哪一类型的新型冠状病毒疫苗，都是值得探讨的问题。目前研究中的新型冠状病毒疫苗按技术路线可分为6种[4]。国内广泛接种的3种疫苗类型主要为新型冠状病毒灭活疫苗(Vero细胞)、重组新型冠状病毒疫苗(5型腺病毒载体)和重组新型冠状病毒亚单位疫苗(CHO细胞)。

疫苗的不良反应主要分为一般反应和异常反应。最常见的一般不良反应为发热、恶心、呕吐、头痛、胸闷、头晕、肌肉酸痛、咳嗽、咽痛、流涕、乏力、纳差和腹泻[4]。异常不良反应在消化系统、呼吸系统、心血管系统和神经系统等中有不同的表现[4]。2020年12月15日至2021年4月30日，我国报告接种新型冠状病毒疫苗2.65亿剂次，报告接种不良反应31 434例，不良反应报告发生率为11.86/10万剂次，数据显示我国新型冠状病毒疫苗的一般反应、异常反应发生率均低于2019年我国其他各类疫苗的平均报告水平[5]。说明我国广泛接种的3种类型的新型冠状病毒疫苗的不良反应发生频率在正常可控范围内。但国外新型冠状病毒疫苗接种已有严重不良反应发生的报道，如辉瑞公司生产的mRNA疫苗可能出现严重过敏反应，阿斯利康公司和强生公司生产的腺病毒载体疫苗可能出现严重血栓事件，甚至出现死亡事件[6]。

1 SLE

1.1 SLE的临床表现

全球SLE的患病率为0～241/10万，我国SLE的患病率约为30/10万～70/10万[1，7-8]。SLE患者的临床表现与新型冠状病毒疫苗接种后的不良反应存在相同点[4，7，9]。即SLE患者在接种新型冠状病毒疫苗后可能相对更容易发生下列不良事件，见表1。因此，SLE患者应在接种前对自身状况进行评估，同时在接种后密切监测自身状况的变化。

表1 SLE患者临床表现与新型冠状病毒疫苗接种后不良事件的相同点Tab 1 Similarities between clinical manifestations of SLE and adverse events after COVID-19 vaccine

1.2 SLE的治疗原则

SLE的治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后[1]。SLE的治疗药物主要包括非甾体抗炎药、糖皮质激素、抗疟药和免疫抑制剂等传统药物，以及生物制剂(如贝利尤单抗、利妥昔单抗)[10]；其不良事件与新型冠状病毒疫苗接种后不良反应的相同点见表2[4，6，10-17]。SLE患者常用治疗药物产生的不良反应与接种新型冠状病毒疫苗后产生的不良反应有相同点，即SLE患者在接种新型冠状病毒疫苗后产生上述不良反应的风险可能相对增加。国外的一些研究结果显示，与健康对照组相比，SLE患者接种新型冠状病毒疫苗后免疫效果更差，可能与免疫抑制剂类药物会降低新型冠状病毒疫苗的效力有关[18-19]。

表2 SLE治疗药物不良事件与新型冠状病毒疫苗接种后不良事件的相同点Tab 2 Similarities between adverse events in SLE therapy and adverse events after COVID-19 vaccine

1.3 COVID-19相关的SLE病例

目前，国际上报告了多个COVID-19相关的SLE病例，鉴于病例报告的局限性和相关研究的缺乏，虽然现在意大利已有COVID-19引发SLE的病例报道[20]，但尚不能认为这是普遍现象。表3纳入了7篇参考文献[21-27]，共12例确诊的COVID-19相关的SLE患者。通过分析病例发现，SLE与COVID-19可能存在相同的并发症(头晕、头痛、呼吸困难和恶心等)，在治疗过程中也有相同的药物(糖皮质激素、羟氯喹等)，但其中的机制联系需要更多高质量、多中心的大型研究进一步证实和阐明。

表3 COVID-19相关的SLE患者文献病例报告Tab 3 Literature case report of patients with SLE associated with COVID-19

2 SLE患者接种新型冠状病毒疫苗的回顾性调研

四川省人民医院药物咨询门诊的部分SLE患者接种新型冠状病毒疫苗的情况及其不良反应发生情况见表4。该数据通过门诊问卷与电话随访获得。共24例患者，其中女性21例，男性3例；已接种新型冠状病毒疫苗(≥1剂)13例，未接种新型冠状病毒疫苗11例(其中7例为医师不建议接种，3例为担忧病情选择不接种，1例不愿接种)；接种新型冠状病毒疫苗后发生不良反应5例，其中2例因出现严重不良反应而停止接种(1例为接种后病情复发，1例为接种后出现过敏反应)，其余3例均发生局部或全身酸痛。约50%的患者已接种新型冠状病毒疫苗，未接种新型冠状病毒疫苗的患者大多为医师不建议接种，但医师不建议接种的标准尚未明确。患者接种新型冠状病毒疫苗后不良反应发生率较低且反应较轻，但已出现接种后病情复发的病例，病情复发的原因尚不明确。因此，为SLE患者接种新型冠状病毒疫苗提出相关建议具有临床意义。患者均为>18岁，在常规治疗基础上仍具有高疾病活动[如抗dsDNA抗体阳性及低补体、系统性红斑狼疮疾病活动指数(SLEDAI)评分≥8分]的活动性、自身抗体阳性的SLE患者，且后续采用注射用贝利尤单抗与常规治疗联合治疗。故其接种新型冠状病毒疫苗后的情况与一般情况相比存在偏倚。同时，数据获取方式为门诊问卷及电话随访，患者对其基本情况存在遗忘和偏差，也会导致整体调研数据出现偏倚。但相关的调研数据仍可为本文后续建议的提出提供部分参考。

表4 SLE患者接种新型冠状病毒疫苗的基本情况及不良反应发生情况Tab 4 Summary of retrospective investigation of patients with SLE vaccinated with COVID-19 vaccine and adverse reactions

3 疫苗接种建议

3.1 国际上新型冠状病毒疫苗接种建议

欧洲抗风湿病联盟(EULAR)、加拿大风湿病协会(CRA)、美国风湿病协会(ACR)和亚太风湿病协会联盟(APLAR)陆续给出了对风湿性和肌肉骨骼疾病患者和(或)自身免疫性风湿病患者接种新型冠状病毒疫苗的指南建议，见表5。

表5 国际上新型冠状病毒疫苗接种建议Tab 5 International recommendations for COVID-19 vaccine

3.2 SLE患者新型冠状病毒疫苗接种建议

基于上述依据，本文对于SLE患者接种新型冠状病毒疫苗的建议如下：

(1)建议使用羟氯喹或羟氯喹联合糖皮质激素治疗的SLE患者在药物控制良好的低疾病活动期(SLEDAI评分≤6分)[32]接种灭活疫苗或重组亚单位疫苗。

(2)建议SLE患者在接受免疫抑制剂治疗前或暂停免疫抑制剂治疗且处于低疾病活动期(SLEDAI评分≤6分)[32]时接种灭活疫苗或重组亚单位疫苗，但不建议为接种疫苗而减少药物治疗。不过，一些病情控制不佳或病情严重的患者无法耐受暂时停药，故应根据个体情况调整用药，并特别注意疾病活动程度。

(3)建议使用生物制剂进行治疗的SLE患者在暂停或延迟生物制剂治疗且处于低疾病活动期(SLEDAI评分≤6分)[32]时接种灭活疫苗或重组亚单位疫苗，但不建议为接种疫苗而减少药物治疗。

(4)疫苗接种前后任何关于保留药物的决定应该由患者及其主治医师或医疗团队共同商定，并根据患者具体情况，在尊重患者个人意愿的前提下进行个体化用药[28-31]。

(5)是否接种疫苗或是否中途停止接种疫苗应该由患者及其主治医师或医疗团队共同商定，并根据患者具体情况，在尊重患者个人意愿的前提下作出决定[28-31]。

以上是基于我国目前广泛接种的3类疫苗及SLE患者的基本情况，结合COVID-19与SLE患者相关病例以及SLE患者接种新型冠状病毒疫苗基本情况的回顾性调研，通过梳理国际上新型冠状病毒疫苗接种建议，对SLE患者接种新型冠状病毒疫苗提出的建议。由于目前我国暂无大样本、多中心、高质量的SLE患者接种新型冠状病毒疫苗的临床研究数据，本文提出的建议谨供同行参考，期待后续临床研究进一步探索接种新型冠状病毒疫苗对SLE患者的影响。