利妥昔单抗联合常规化疗方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤患者的疗效及复发影响因素

耿素红, 王微娜, 王晓娜

(辽宁省葫芦岛市中心医院龙湾院区 血液科, 辽宁 葫芦岛, 125000)

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)是一种淋巴造血系统肿瘤，也可发生于胃肠道，患者多以浅表部位的淋巴结肿大为首发症状，可合并低热、夜间盗汗、体质量减轻等症状[1-2]。目前, DLBCL的标准治疗方法是利妥昔单抗联合CHOP的方案(R-CHOP方案，其中R为利妥昔单抗, C为环磷酰胺, H为阿霉素, O为长春新碱, P为强的松)，并通过增加方案的剂量密度来缩短疗程间隙时间，从而获得更好的疗效[3-4]。从预后效果来看，仍有部分患者出现难治或复发，此类患者后续需接受自体造血细胞移植进行挽救性治疗，但对年龄较大、合并症较多的患者而言，存在较大的风险[5]。因此，探讨DLBCL化疗后复发的相关影响因素，并在治疗前加以控制，对降低难治率或复发率具有重大的意义。本研究观察R-CHOP方案的疗效，分析复发的影响因素，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析本院2018年1月—2021年1月收治的104例DLBCL患者的临床资料，均在本院接受利妥昔单抗联合常规化疗。诊断标准: 患者均经本院组织活检和B细胞免疫表型确诊，检测结果符合《血液病诊断及疗效标准》[6]中DLBCL的定义。纳入标准: ① 符合诊断标准且为初发DLBCL者; ② 临床预测生存期≥3个月者; ③ 均经过2个周期或以上的R-CHOP治疗者; ④ 基础资料及相关临床资料均完整，核对后无误者。排除标准: ① 合并其他类型的恶性肿瘤者; ② 原发性中枢神经淋巴瘤者; ③ 随访丢失或拒绝随访调查者。

1.2 方法

患者均采取R-CHOP方案治疗，根据患者症状进行解热镇痛及糖皮质激素治疗。第1天按体表面积静脉滴注375 mg/m2利妥昔单抗(上海罗氏制药有限公司，国药准字J20080054); 第3天开始滴注600～1 000 mg/m2的环磷酰胺(江苏盛迪医药有限公司，国药准字H32024654), 50～60 mg/m2表柔比星(辉瑞制药有限公司，国药准字H20000496), 3 mg/m2长春地辛(山西普德药业有限公司，国药准字H20056414); 每周1次, 3周为1个疗程，共治疗2个疗程以上。每次CHOP方案的第1天滴注利妥昔单抗，第3天开始CHOP治疗，每个疗程间隔3周。第1个疗程的第1～5天口服40 mg/m2泼尼松(天津天药药业股份有限公司，国药准字H12020201)治疗。

1.3 观察指标

① 治疗后，采用影像学手段检查肿瘤状态，参照DLBCL疗效标准[7]评价患者的疗效。治疗后1个月内的CT测量淋巴病灶直径<1 cm，PET-CT扫描结果正常(阴性)，未发现可触淋巴结病灶，细胞活检结果为阴性，定义为完全缓解(CR); 影像学检查可见病灶，测量值低于治疗前的50%, PET-CT扫描结果呈阳性，无新发病灶，定义为部分缓解(PR); 可检测病灶体积为治疗前的50%～75%, PET-CT扫描结果呈阳性，无新发病灶，定义为稳定(SD); 病灶直径增大, PET-CT扫描结果呈阳性，或可见任何体积新发病灶，定义为复发或进展(PD)。总有效率=(CR例数+PR例数)/总例数×100%。② 记录患者的基础资料，包括年龄、性别、免疫组织化学结果、B症状、肿瘤直径、肿瘤基因突变分型等，通过电话、微信等线上方式和(或)线下门诊方式对患者进行为期3个月的随访，每2周门诊复查1次。

1.4 统计学方法

2 结 果

2.1 临床疗效及预后

104例DLBCL患者中，疗效达到CR者65例(62.50%), PR者16例(15.38%), SD者6例(5.77%), PD者17例(16.35%), 总有效率为77.88%(81/104)。随访3个月时，死亡21例，难治或复发37例，病情缓解46例。

2.2 DLBCL患者复发的影响因素分析

将37例难治或复发患者纳入复发组, 46例病情缓解患者纳入缓解组，对患者一般资料及临床资料进行单因素分析，结果显示，复发组B症状阳性率、中性粒细胞与淋巴细胞计数比值(NLR)、β2-微球蛋白(β2-MG)、红细胞沉降率(ESR)、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、血清乳酸脱氢酶(LDH)水平高于缓解组，血红蛋白(Hb)、淋巴细胞与单核细胞计数比值(LMR)、血浆白蛋白(ALB)、高密度脂蛋白(HDL)水平低于缓解组，差异均有统计学意义(P<0.01), 见表1。

表1 DLBCL患者复发的影响因素分析

将复发组赋值为1, 缓解组赋值为2, 将上述具有统计学差异的指标纳入多因素Logistic回归方程，结果显示, B症状、Hb、NLR、LMR、β2-MG、ESR、hs-CRP、ALB、LDH、HDL均为DLBCL复发的影响因素(P<0.05), 见表2。

表2 DLBCL患者复发的影响因素的Logistic回归分析

3 讨 论

DLBCL是一种非霍奇金淋巴瘤，由细胞核超过2个正常淋巴细胞的大B细胞构成，且伴有弥漫性生长肿瘤，具有高度异质性[8-9]。临床上常采用CHOP方案进行化疗，并取得了一定的效果[10]。利妥昔单抗出现后，因其具有抗体依赖性，可与纵贯细胞膜的CD20抗原特异性结合，使CD20不被内在化或从细胞膜上脱落，新的治疗方案将其纳入为未经治疗的CD20阳性DLBCL治疗方案中[11-12]。张冬华等[13]研究显示, R-GDP方案(吉西他滨联合地塞米松及顺铂)的总有效率为84%, 显著高于单纯采用GDP方案的50%。黄婧[14]研究发现, R-CHOP的总有效率达86.00%, 显著高于CHOP的62.22%, 说明利妥昔单抗针对CD20阳性DLBCL的治疗具有较高价值。但在上述研究的随访结果中，均出现较高比率的难治或复发患者，在选择更换化疗方案、改为放疗或加用其他治疗手段后，仍出现部分患者因不耐受或其他致死性副作用而致死的情况。

本研究104例DLBCL患者中, 81例患者的病情得到缓解，总有效率为77.88%。经过3个月的随访，出现21例死亡和37例难治或复发病例，复发率为35.58%。仅从数据结果来看，采用R-CHOP的疗效较好。分析原因为CD20抗原表达于95%以上的B淋巴细胞型的非霍奇金淋巴瘤，而利妥昔单抗是针对CD20研制的抗体，利妥昔单抗与CD20结合后使之从病灶细胞膜上脱落，但不以游离抗原形式在血液中循环，因而不会与抗原竞争性结合，大大降低了CD20活性表达[15]。同时, DLBCL化疗后短期内的复发率也较高，且在排除年龄较大或合并症等因素后，接受新的治疗方案仍无法有效遏制病情发展，该类患者的病死率较高[16]。

张静等[17]研究发现，从肿瘤细胞生存环境、炎症状态、机体整体营养状态来看，复发患者的各项指标均优于病情缓解患者。Hb是红细胞内运输氧的特殊蛋白质，由Hb分子通过运动和细小结构的改变来调节氧气与Hb的4个位点的有效结合[18]。本研究复发组患者的Hb更低，表明患者的血氧运输效率更低，可能存在贫血风险。从肿瘤细胞环境和炎症状态来看，复发组患者NLR、β2-MG高于缓解组, LMR水平低于缓解组, ESR、hs-CRP水平高于缓解组，说明复发组淋巴细胞明显减少，所承担的产生和运载抗体的功能下降，防御病毒感染的能力也随之降低[19-20]。在多因素分析中，上述指标均为DLBCL复发的影响因素，据此初步推测ESR、hs-CRP可结合NLR、LMR、β2-MG成为DLBCL预后质量的潜在评估指标。

此外，本研究还纳入ALB、HDL等指标进行回归分析，发现低水平ALB、HDL也会影响DLBCL复发率。ALB在肝脏中合成，受机体营养状态、激素平衡、血浆渗透压等因素影响，可在机体需要时分解为氨基酸，以供组织合成其他蛋白质。HDL是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白，具有运载周围组织中胆固醇的作用[21-22]。低水平的ALB、HDL表明复发患者的营养状态更差，且无法维持血管及肝脏代谢平衡。由此可推测，在多种因素影响下，复发患者机体免疫、水解代谢等功能均受到损伤，炎症状态和细胞毒性增强，导致短时间内病情恶化。

综上所述，利妥昔单抗联合常规CHOP方案治疗DLBCL可以取得一定的临床疗效，但仍存在较高的复发率，而B症状阳性、淋巴细胞、炎症状态、机体营养状态均是影响DLBCL复发的风险因素。