孟鲁司特钠联合吸入性布地奈德对哮喘儿童小气道功能和呼出气一氧化氮浓度的影响

曲 慧, 吴婷婷, 王凤娟

(辽宁省辽阳市中心医院 儿内科, 辽宁 辽阳, 111000)

儿童哮喘属于临床高发性疾病，与免疫力低下、过敏反应、气道高反应性以及环境异常等有关，属于气道慢性炎症性疾病[1]。糖皮质激素是临床应用最广泛的药物，吸入性布地奈德可以提高气道局部药物浓度，快速控制哮喘症状和气道炎症反应，安全性较高，应用十分方便[2], 但长期应用易产生耐药性，疗效减弱，儿童应用易造成激素样肥胖和口腔溃疡等不良反应[3]。孟鲁司特钠是非激素类抗炎药物，对稳定气道炎症、减轻气道炎症渗出、控制哮喘症状以及预防哮喘复发等有一定疗效[4]。目前，孟鲁司特钠在典型哮喘和变异性哮喘中应用越来越多[5]。哮喘患者的肺功能多有一定程度损伤，但也有研究持否定态度。常规肺功能检测以大气道的通气功能为主，不能真正反映肺部小气道功能。哮喘的发生及严重程度往往与小气道弥散功能障碍密切相关[6]。此外，哮喘患者呼出气一氧化氮(FeNO)浓度显著升高也是早期诊断疾病、判断临床疗效的重要无创指标。本研究探讨孟鲁司特钠联合吸入性布地奈德治疗儿童哮喘的临床疗效及其对小气道功能和FeNO浓度的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

采用前瞻性临床病例对照的方法，选择2019年6月—2020年10月于辽宁省辽阳市中心医院确诊的典型哮喘儿童132例为研究对象。纳入标准: ① 年龄4～18岁; ② 符合中华医学会呼吸科学分会关于典型哮喘的诊断标准[7], 经支气管激发或舒张试验证实者; ③ 首次接受哮喘药物治疗者; ④ 签署知情同意书，临床和随访资料完整者。排除标准: ① 变异性哮喘、支气管扩张、肺炎及肺结核者; ② 先天免疫力低下、发育异常者; ③ 对布地奈德或孟鲁司特钠过敏者; ④ 自行更改用药方案者。

根据入院先后顺序，由电脑生成随机数字，采用便利抽样的方法将132例患儿分为对照组(n=66)和观察组(n=66), 最终对照组63例和观察组64例完成随访。对照组男30例，女33例，年龄5～13岁，平均(8.9±3.4)岁，体质量21.0～45.6 kg, 平均(27.3±10.2) kg; 观察组男32例，女32例，年龄6～15岁，平均(9.5±3.6)岁，体质量23.0～48.0 kg, 平均(28.5±11.5) kg。2组患儿一般临床资料比较，差异无统计学意义，具有可比性(P>0.05)。

1.2 方法

2组患儿入院完善血生化、肺功能、胸片以及过敏试验等检查，给予吸氧、镇静、止咳平喘等常规处理，对照组采用吸入性布地奈德混悬液2 mL(澳大利亚阿斯利康药业有限公司)及生理盐水2 mL, 2次/d。观察组联合应用孟鲁司特钠颗粒(美国默沙东制药有限公司, 4 mg/d)睡前顿服，吸入性布地奈德混悬液应用方法和剂量同对照组。2组均连续应用4周，注意有无药物过敏等不良反应。

1.3 观察指标

比较2组临床疗效和不良反应、大气道肺功能和小气道功能以及FeNO浓度，随访1年比较哮喘复发率。

参照哮喘诊断和治疗指南[7]推荐标准将疗效分为治愈、显效、有效和无效，总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。大气道肺功能指标包括用力肺活量(FVC)、第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%)和第1秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/FVC), 小气道功能指标包括最大呼气中期流速(MMEF)、呼气流量峰值(PEF)和50%肺活量时最大呼气流速(MEF50), 应用意大利科时迈便携式肺功能仪进行检测，由经验丰富的检查医师指导完成吸气和呼气动作，每个患儿间隔1 h重复测量2次，结果取平均值。FeNO浓度采用FeNO检测仪(瑞典尼尔斯NIOX-VERO型)进行检测，正常参考值≤25 ppb。FeNO检测在肺功能检查之前完成。

1.4 统计学分析

2 结 果

2.1 2组临床疗效和不良反应比较

治疗4周后，观察组临床总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。2组均未出现严重不良反应。

表1 2组临床疗效比较[n(%)]

2.2 2组大气道肺功能指标比较

治疗4周后, 2组FVC、FEV1%和FEV1/FVC与治疗前相比，差异无统计学意义(P>0.05); 治疗前和治疗后, 2组上述指标比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组大气道肺功能指标比较

2.3 2组小气道功能指标比较

治疗4周后, 2组MMEF、PEF和MEF50均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 2组小气道功能指标比较

2.4 2组FeNO浓度比较

治疗4周后, 2组FeNO浓度均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 2组FeNO浓度比较 ppb

2.5 2组哮喘复发率比较

随访发现，观察组复发5例，复发率7.8%(5/64); 对照组复发14例，复发率22.2%(14/63); 观察组复发率低于对照组，差异有统计学意义(χ2=5.182,P=0.023)。

3 讨 论

本研究主要探讨孟鲁司特钠联合吸入性布地奈德治疗儿童哮喘对小气道功能和FeNO浓度的影响，结果发现2组治疗前和治疗后的大气道肺功能差异均无统计学意义(P>0.05), 治疗后与治疗前相比无显著改善，提示儿童哮喘的发生可能对大气道肺功能的影响较小。尽管哮喘的发生是气道高反应的结果，但属于可逆性气道改变，大气道的通气和换气功能往往受损较小，与慢性阻塞性肺疾病的发生具有截然不同的病理机制[8-9]。陈树煜等[10]指出，典型哮喘与咳嗽变异性哮喘(CVA)具有显著的小气道功能差异。哮喘后期可发生较显著的中央大气道病理改变，伴随大气道的肺功能障碍[11]。儿童与成人哮喘的肺功能改变也不同，成人往往具有更长的哮喘病程，对大气道肺功能的损伤更严重，可能出现明显的肺功能下降[12]。

本研究发现，治疗4周后, 2组小气道功能指标包括MMEF、PEF和MEF50均比治疗前升高，且观察组高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05), 提出儿童哮喘治疗后小气道功能明显改善。小气道内炎症细胞数量和炎症介质释放量显著高于大气道和肺泡，小气道功能与哮喘的气道反应性、控制水平和严重程度有较强的一致性[13]。部分哮喘患者可以出现明显的小气道功能障碍，而常规肺功能检查仍处于正常水平[14]。小气道疾病更易发生黏膜损伤、分泌物堵塞，炎症易扩散至气道全程以及周围组织[15]。目前，反映小气道功能的检查较少, MMEF、PEF和MEF50主要反映小气道的流速，脉冲振荡技术可以检测小气道阻力。相关研究[16]指出, FeNO和MMEF鉴别CVA和慢性咳嗽有重要价值，其中FeNO联合MMEF比单一指标的诊断效能更高。研究[17]表明，晨峰呼气流量(AM-PEF)对评估严重嗜酸性粒细胞性哮喘患者的临床疗效具有重要意义。

本研究发现, 2组治疗4周后的FeNO浓度均比治疗前降低，且观察组显著低于对照组(P<0.05), 提示哮喘患儿FeNO浓度下降与临床疗效有关。赵艳红等[18]评价了支气管哮喘患者肺通气功能与FeNO浓度的关系，其中肺通气功能轻、中度阻塞时FeNO浓度正常，轻度和中重度异常比率依次增高，重度阻塞时依次降低。FeNO可作为气道炎症反应的标志物，用于哮喘诊断和临床疗效评估。研究[19]发现，FeNO被认为是嗜酸性炎症的标志物，有助于鉴别学龄前不同的哮喘表型; 高FeNO可以预测哮喘的发展，也可以预测肺功能下降。

本研究还发现，观察组临床总有效率显著高于对照组(P<0.05); 2组均未出现严重不良反应，提示孟鲁司特钠联合吸入性布地奈德较单纯布地奈德的临床疗效更佳，与高伟霞等[20]研究结果一致。此外，本研究观察组随访1年的哮喘复发率低于对照组(P<0.05)。研究[21]证实，白三烯是支气管哮喘发生和发展的重要炎症介质，孟鲁司特钠可特异性抑制炎性介质和炎性细胞的聚集，预防和抑制由白三烯引发的血管高通透性，从而缓解和控制哮喘症状，也能有效预防哮喘的复发。孟鲁司特钠联合布地奈德能够发挥协同效应，布地奈德对于哮喘急性症状控制良好，可减轻气道炎症反应；同时，孟鲁司特钠高效抑制白三烯的释放，阻断炎症级联瀑布样反应，能够稳定炎症细胞，减少炎症介质的释放，从根本上减轻气道炎症反应，缓解哮喘症状。

综上所述，孟鲁司特钠联合吸入性布地奈德治疗儿童哮喘有较好的安全性和有效性，能够进一步改善小气道功能，降低FeNO浓度。