西藏社区居民血浆同型半胱氨酸水平的影响因素*

次仁仲嘎 尼玛 索朗德吉

（西藏拉萨市人民医院心内科，西藏 拉萨 850000）

同型半胱氨酸（Homocysteine，Hcy）是一种含有巯基的毒性氨基酸，为蛋氨酸代谢的中间产物。Hcy 可能造成内皮细胞损害、影响脂质代谢、促进氧化应激反应及血栓形成［1］，并可以通过抑制硫化氢的生成活化血管紧张素转化酶，产生血管紧张素Ⅱ，进一步导致血压的升高［2］。Hcy升高是心脑血管病的独立危险因素，与脑卒中以及冠心病发病风险显著相关［3］。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）与高血压在脑卒中发病中，具有显著的协同作用［4］。

既往研究显示，我国居民HHcy整体患病率较高。中国脑卒中一级预防研究中，基线时，高血压患者合并HHcy（H 型高血压）占高血压患者的比例高达80.3%［5］。此外，不同地区、不同合并症以及不同生活习惯的人群，例如吸烟人群，血浆总Hcy（tHcy）水平存在较大差异［6-8］。商鲁翔等人的研究发现，内陆地区居民tHcy水平高于沿海地区居民，提示地理位置可能影响tHcy 水平［9］。既往一项纳入1486 名西藏地区藏族居民的研究发现，高原藏族居民，高血压患者合并HHcy 的比例高达98.0%［10］。这提示高原地区藏族居民的tHcy水平以及HHcy的患病率可能高于平原地区的汉族居民，海拔以及民族可能影响tHcy的水平。然而，目前缺乏高原地区海拔以及民族对tHcy水平影响的研究，因此，本研究以西藏不同海拔地区居民为研究对象，探讨海拔、民族、生活习惯以及其它可能影响tHcy的体格检查和生化指标对tHcy的影响，促进tHcy的更好管理，进一步促进心脑血管疾病的防治。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

本研究西藏地区基于社区的横断面研究。研究对象来源于拉萨市人民医院在2017年10月至2019年6月西藏不同海拔的6个地区包括阿里、那曲、昌都、日喀则、林芝、山南社区居民。研究共招募1868 名社区居民。本次分析入选标准为：（1）完成血tHcy检测；（2）自愿参与并签署知情同意。1868 名研究对象中，1866人自愿参与并签署知情同意，其中，1864 人完成tHcy检测并最终纳入分析。本研究经拉萨市人民医院伦理委员会批准，所有研究对象均已签署知情同意书。

1.2 研究方法

1.2.1 问卷调查。问卷调查由统一培训的调查员进行面对面采集，采集的信息包括：（1）人口学特征，研究对象的性别、民族、年龄、教育水平、收入水平以及文化程度等；（2）疾病史以及治疗信息，高血压、血脂异常以及糖尿病患病情况、用药以及诊疗情况；（3）生活方式及习惯，包括吸烟、饮酒情况。现在饮酒定义为每周饮酒至少1 次，持续6 个月及以上且未戒酒。现在吸烟定义为每天至少吸1 支烟，并持续6 个月及以上且未戒烟。并采集研究对象每日蔬菜以及水果摄入量。研究对象每周补充B 族维生素情况，研究对象自述睡眠情况；（4）以最长居住地海拔作为研究对象。

1.2.2 生化检查。由经过培训的专业人员对上臂静脉采集所有研究对象晨起空腹血30 min 内进行离心，留取血浆检测。tHcy 水平使用电化学发光法进行测量。应用日立7600 型全自动生化分析仪检测血肌酐、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇以及低密度脂蛋白胆固醇指标。

1.2.3 血压测量。测量患者血压，最好坐靠背椅；研究对象在血压测量前30 分钟内禁止吸烟和饮咖啡并排空膀胱。被测量者至少安静休息5 分钟，肘部置于与心脏同一水平，开始血压测量。使用欧姆龙HEM-7130 血压计相隔2 分钟重复测量，收缩压及舒张压均取2 次读数的平均值。如果2 次测量的收缩压或舒张压读数相差＞5mmHg，则测量第3 次血压，收缩压及舒张压均取3次读数的平均值。

1.2.4 疾病定义及肾小球滤过率计算。肾小球滤过率使用CKD-EPI 公式计算得出［11］。自述糖尿病病史和/或调查当日空腹血糖7.0 mmol/L 者定义为糖尿病。自述血脂异常病史/或低密度脂蛋白胆固醇3.4mmol/L/或总胆固醇5.2mmol/L/或甘油三酯1.7mmol/L/或高密度脂蛋白胆固醇1.0mmol/L 者，定义为血脂异常。检测当日收缩压140mmHg 和/或舒张压90mmHg 和/或自述高血压病史定义为高血压。高同型半胱氨酸血症定义为tHcy15umol/L。

1.3 统计学方法

使用R 软件（R version 3.6.3，https://www.r-project.org/）进行统计分析。正态分布的变量，包括研究对象的年龄、总胆固醇以及肾小球滤过率，以均数±标准差表示,采用两独立样本的t 检验进行不同性别间差异比较。tHcy 不符合正态分布，采用中位数（P25～P75）表示，不同性别间差异的比较采用Kruskal Wallis秩和检验。合并疾病（高血压、血脂异常以及糖尿病）、教育水平（文盲/半文盲、小学、初中及以上）、平均月收入（5000 元及以上或＜5000 元）、现在吸烟、现在饮酒、民族（藏族或汉族）、婚姻状况（已婚、未婚、其它）、海拔（2000～3000m、3000～4000m、4000m 以上）以及降压药物的组间差异采用χ2检验。降脂药物以及降糖药物的组间差异检验采用fisher 确切检验。tHcy 水平采用自然对数转换（lnHcy）以满足线性回归正态分布要求。采用单因素及多因素线性回归，分析lnHcy 的相关因素。多因素模型纳入的变量采用逐步回归后退法，对性别、年龄、民族、婚姻状况、教育水平、收入水平、睡眠状况（好、一般或差）、吸烟、饮酒、口味（轻、中或重）、自述打呼噜与否、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、收缩压、降脂药物、降糖药物、降压药物、补充B 族维生素情况（从不服用、每周＜1 次或每周2 次）、每日蔬菜摄入量（2 两以下、2～5 两或6 两及以上）、每日水果摄入量（2 两以下、2～5 两或6 两及以上）、肾小球滤过率（＜60，60～9090mL/min/1.73 m2）以及海拔进行筛选，其中，年龄、性别以及海拔采用强制法纳入模型。所有分析均采用双侧检验，P＜0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 研究对象基本特征

研究共纳入1864 名研究对象，平均年龄46.5±14.6 岁，男性785 人，占比42.1%.全部研究对象tHcy平均水平为14.6（11.5,18.5）umol/L。合并吸烟、饮酒及合并高血压、糖尿病、血脂异常者的比例分别为22.4%（406 人）、32.6%（606 人）、42.2%（786 人）、5.5%（102 人）及50.4%（940 人）。男性与女性研究对象的年龄相似，但高血压、糖尿病以及高脂血症患病率不同。tHcy、肾小球滤过率、总胆固醇以及空腹血糖不同，受教育水平、婚姻状况、吸烟、饮酒以及平均月收入均在不同性别间均存在差异（表1）。

表1 研究对象基本特征

2.2 不同特征人群tHcy水平以及HHcy和H型高血压比例

不同特征研究对象tHcy水平以及HHcy和H型高血压患病率存在差异。男性tHcy 高于女性，达16.8（13.3,21.2）umol/L。老年研究对象tHcy高于年轻人群〔60 岁以上与40 岁以下tHcy 水平分别为17.4（13.9,22.2）和13.1（10.5,16.9）umol/L〕。合并高血压、糖尿病以及高脂血症者，tHcy水平均高于对照组。藏族略高于汉族，吸烟者tHcy高于不吸烟者。高血压以及高脂血症患者的HHcy 患病率同样高于其对照组：高血压患者，HHcy 的患病率高达91.2%；高脂血症患者，HHcy 的患病率达91.1%；吸烟者HHcy 患病率远高于不吸烟者（95.3%vs83.5%）。HHcy 以及H 型高血压的患病率在不同年龄、性别以及民族的研究对象中，均存在差异：男性高于女性；老年人群高于年轻者；藏族高于汉族。不同特征研究对象的tHcy水平以及HHcy和H型高血压患病率详见表2。

表2 不同特征人群tHcy水平以及HHcy和H型高血压比例

2.3 tHcy 水平影响因素的单因素以及多因素回归分析

单因素线性回归分析结果显示，年龄、性别、民族、受教育水平、收入水平、婚姻状况、现在吸烟、肾功能、总胆固醇以及收缩压均与tHcy水平相关。采用后退法对海拔、性别、年龄、民族、婚姻状况、教育水平、收入水平、睡眠状况、吸烟、饮酒、口味、自述打呼噜与否、总胆固醇、甘油三酯、空腹血糖、收缩压、降脂药物、降糖药物、降压药物、补充B 族维生素情况、每日蔬菜摄入量、每日水果摄入量以及肾小球滤过率进行筛选。多因素回归分析最终纳入的变量包括：年龄、性别、海拔、民族、婚姻状况、教育水平、收入水平、吸烟、饮酒、总胆固醇、空腹血糖、收缩压以及肾小球滤过率。多因素线性回归分析显示，年龄、民族、性别、教育水平、婚姻状况、现在吸烟、总胆固醇、肾小球滤过率以及收缩压仍与tHcy 水平相关：女性lnHcy 比男性低0.26（95%CI：-0.31～-0.21）；年龄每增加5 岁，lnHcy 升高0.01（95%CI：0.00～0.02）；藏族lnHcy 比汉族高0.09（95%CI：0.00～0.18）；吸烟者lnHcy 比不吸烟者高0.06（95%CI：0.00～0.12）；总胆固醇每升高1mmol/L,lnHcy升高0.04（95%CI：0.02～0.06）；收缩压每升高10mmHg，lnHcy 升高0.02（95%CI：0.01～0.03）；相较于肾小球滤过率＜60 mL/min/1.73 m2者，肾小球滤过率在60～90 以及90 mL/min/1.73 m2以上者，lnHcy 分别降 低0.21（95%CI：-0.39～-0.04）和0.34（95%CI：-0.51～-0.16）。以上p值均小于0.05（详见表3）。

表3 tHcy影响因素的单因素及多因素回归分析

表3（续）

3 讨论

同型半胱氨酸（Hcy）是甲硫氨酸和半胱氨酸代谢过程中产生的一种含硫基氨基酸，并参与多种代谢途径：（1）甲硫氨酸循环：Hcy 在甲硫氨酸合酶作用下生成甲硫氨酸，该过程中的辅酶为维生素B12，再由甲硫氨酸腺苷转移酶和甲基转移酶催化分别生成S-腺苷甲硫氨酸（SAM）和S-腺苷高半胱氨酸（SAH），最后水解脱去腺苷生成Hcy。（2）转硫化：经胱硫醚β-合酶产生胱硫醚，并由胱硫醚γ-裂解酶产生半胱氨酸。

本研究结果首次发现藏族居民tHcy 水平高于汉族，且独立于海拔高度等其它tHcy相关因素。血浆总Hcy水平存在男女性别差异，女性的水平低于男性，可能与雌激素调节Hcy 的代谢有关。年龄、教育水平、婚姻状况、吸烟、总胆固醇、肾小球滤过率以及收缩压等，都对血浆Hcy水平产生影响。

藏族居民基因多态性可能是tHcy 水平高于汉族的遗传原因。有研究证明MTHFR C677T 基因型和A1298C 基因型的多态性12-13，可影响患者血液中Hcy 的表达，甚至影响低Hcy 的治疗效果。扎西罗布等14 的研究表明MTHFR C677T 基因型多态性，TT 型＞TC 型＞CC 型，血浆Hcy水平主要是通过“T”等位基因来调控。

此外，高原藏族人群与汉族血液同型半胱氨酸水平的差异可能与高原环境及机体代谢差异有关。王引虎等15 研究显示移居高原人体血清铁、总铁结合力、同型半胱氨酸明显高于平原（P＜0.01），且随海拔高度升高而增高。高原人体细胞相对缺血缺氧，AMP/ATP比值改变，刺激腺苷的大量表达；同时，高原人饮食结构单调，高动物蛋白饮食摄入较多的甲硫氨酸，从而产生较多的同型半胱氨酸；高原食物中维生素B 含量较低，乏食蔬菜、水果，维生素B 族特别是叶酸的摄入严重不足。通过以上两方面延缓了甲硫氨酸循环进行，减缓了tHcy 的代谢，造成Hcy 在血液中的累积。本研究显示藏族居民tHcy 水平与海拔变化无明显统计学差异，可能与高原藏族遗传背景、生活方式以及多年形成的全身极其丰富的血管侧枝循环，极大改善了海拔越高造成微循环缺血缺氧的不足有关，另外，受样本量的限制，还需要进行进一步的实验研究。

高同型半胱氨酸（HHcy）通常指血同型半胱氨酸＞15μmol/L，HHcy 的诊断标准的差异，导致各项研究报告的HHcy和高同型半胱氨酸型高血压的患病率有所不同。HHcy 引起的并发症日益受到关注，近年来研究表明，HHcy 与冠心病16、脑卒中14 等疾病的发生及严重程度存在密切关系。HHcy所诱导的氧化应激和炎症反应对血管内壁造成损伤，引起血管内皮细胞的功能障碍，造成血管平滑肌细胞增殖；HHcy 同样可诱导血小板聚集，形成粥样硬化斑块17，使心血管事件的发病率显著提高。人体大部分Hcy 在肾脏代谢，而HHcy与慢性肾功能不全、糖尿病肾病等肾脏疾病之间亦有关联18，这可能是因为肾脏对Hcy 的清除能力降低有关，具体的病理生理机制仍有待研究。

4 结论

本研究首次发现藏族居民tHcy水平高于汉族，且独立于海拔高度及其它tHcy相关因素，提示应重视藏族居民tHcy的管理，尤其在非遗传背景方面进一步的改善，从而更好的控制高同型半胱氨酸血症，减少并发症的发生。