脱氢枞酸结构改性的研究进展

姜巧娟，赵雅雯，刘从军

(郑州工程技术学院 化工食品学院，河南 郑州 450044)

松香是自然界可再生的绿色化工原料[1]。脱氢枞酸(Dehydroabietic Acid，简称DHAA)是歧化松香分离出来的主要成分，与其他成分相比，脱氢枞酸化学性质稳定，抗氧化能力较强，成为合成新型生物活性衍生物的重要原料[2-3]。脱氢枞酸具有芳环和羧基2个功能基团，通过改性可以合成多种衍生物[4]，并应用于食品、医药、化工及生物农药等领域。脱氢枞酸的分子结构如图1所示。

图1 脱氢枞酸结构

目前，关于脱氢枞酸研究进展的报道多侧重于衍生物活性方面，单纯对分子中基团的改性研究进展的报道较少，尤其是对B环及苯环上异丙基的改性研究报道更少。本文主要对近年来脱氢枞酸的羧基、苯环、B环及苯环上异丙基修饰改性的相关文献进行梳理。

1 对羧基的改性

1.1 合成胺类化合物

脱氢枞酸结构中的羧基是一个活性基团，通过对羧基的修饰可以合成胺类、脂类、酰肼类等化合物，改性之后的衍生物可以得到具有抗肿瘤、抑菌、抗病毒等新的生物活性，在引发剂、表面活性剂等方面的应用也有突破。

陈景晶等[5]采用歧化松香为原料，先进行胺化，之后经酸化和重结晶等步骤制得纯的脱氢枞酸，并利用缩合剂活化结构中的羧基与6-氨基己酸甲酯盐合成酰胺键，然后用氢化铝锂还原和PBr3溴化，最后与三甲胺反应得到季铵盐表面活性剂1(图2)。通过表面张力法、电导法以及尼罗红荧光探针法对该化合物的表面张力和乳化性质进行检测，发现化合物1的临界胶束浓度为4.43mmol·L-1，表面张力γcmc为34.56mN·m-1时该化合物具有较好的乳化性能和稳定乳液的性能。陈景晶等还将11-氨基十一烷基酸甲酯盐酸盐和脱氢枞酸缩合，经过皂化、酸化以及甘氨酸甲酯盐酸盐酰胺化得到松香基阴离子表面活性剂2(图2)，并利用荧光探针法和表面张力法对其表面活性进行了研究。结果表明，该化合物的临界胶束浓度为0.23mmol·L-1时具有极好的聚集能力，可以很好地稳定乳液与泡沫。

Li等[6]以丙炔酯和多种易得的氯/溴化苄为原料，合成了一系列脱氢枞酸偶联的1，2，3-三唑衍生物；采用MTT法对CNE-2(鼻咽)、HepG2(肝)、HeLa(宫颈上皮)、BEL-7402(肝)、人体正常细胞(HL-7702))进行体外细胞毒性检测。研究发现大多数脱氢枞酸偶联的1，2，3-三唑衍生物的细胞毒性比DHAA的活性明显提高，其中化合物3(图2)对HepG2细胞有较好的抗增殖活性，IC50值为5.90±0.41。Feng等[7]利用脱氢枞酸合成了一种双分子表面活性剂4(图2)，发现该表面活性剂具有2个大的刚性疏水基团，增加了离子头基团周围疏水部分的密度，有助于形成具有较低曲率和不对称形貌的聚集体。含刚性疏水部分的表面活性剂有望产生更精细、自组装的形貌，具有广泛的应用前景。

图2 合成胺类化合物1-4

罗云龙等[8]以脱氢枞酸为原料，乙醇作溶剂，三氟甲基磺酸镱为催化剂，先与二氯亚砜反应，然后与氨基硫脲反应制得脱氢枞基氨基硫脲，最后脱氢枞基氨基硫脲与芳香醛和乙酰乙酸乙酯反应，合成了一系列脱氢枞酸酰胺基-3，4-二氢嘧啶酮衍生物；采用MTT比色法测试了该系列化合物对单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)的体外抗病毒活性，发现该系列衍生物细胞毒性较小，其中化合物5 (图3)具有最好的抑制HSV-1活性。杨艳平等[9]以歧化松香为原料，合成了6和7(图3)两种单体，经分离提纯后两种物质的纯度分别可达97.95%和96.05%。将两种产物分别与环氧大豆油丙烯酸酯(AESO)进行共聚合成固化树脂材料，通过动态拉伸、机械分析、热重分析测试，发现固化后的两种树脂材料断裂伸长率分别达到36.1%和45.8%，拉伸强度分别达到5.7MPa和6.5MPa。可聚合松香基丙烯酰胺单体的加入使得AESO树脂在疏水耐热材料领域具有广泛的应用前景。

Berger等[10]利用乙酸镍四水合物和碳酸钠与相应的芳基碘化物偶联，利用臭氧分解和盐酸处理合成了一系列化合物，通过对耐甲氧西林和苯唑西林菌株的全细胞抑菌试验，发现化合物8(图3)具有较好的抗菌活性。

图3 合成胺类化合物5-8

1.2 合成脂类化合物

张海波等[11]以脱氢枞酸、甲基二烯丙基胺、3-溴-1-丙醇为原料制备了N-甲基-N，N-二烯丙基-N-(3-脱氢枞酰氧基)丙基溴化铵水溶性松香单体9(图4)，对该物质自聚动力学及自聚性能进行了研究，发现该化合物具有很好的可聚性，自聚活化能为124.336kJ·mol-1。俞娟等[12]以脱氢枞酸为原料，经酰氯化后与乙二醇反应合成脱氢枞酸羟乙酯，之后与2-溴代异丁酰溴进行酯化反应合成引发剂 10 (图4)。GPC测试结果显示，该化合物具有很好的ATRP反应引发活性。

图4 合成脂类化合物9-12

刘少锋等[13]合成了脱氢枞酸基甲基丙烯酸酯单体11 (图4)，以AIBN为引发剂，该化合物可发生聚合反应，得到均聚物的重均相对分子质量为23900，数均相对分子质量为12254，玻璃化转变温度为62.61℃。齐帆等[14]以脱氢枞酸为原料，用氢化铝锂将其还原为脱氢枞醇，再与顺丁烯二酸酐反应合成脱氢枞醇丁烯二酸单酯12(图4)，结果表明，脱氢枞醇丁烯二酸单酯质量分数为25%的液体助焊剂在铜板腐蚀性、干燥度、物理稳定性以及焊后表面绝缘电阻等方面均优于精制氢化松香。

李娟等[15]以歧化松香为原料合成了4种可分解型松香基表面活性剂13(图5)。结果显示，化合物Ⅰ和Ⅱ为非离子型松香基酯类化合物，化合物SAA-Ⅲ和SAA-Ⅳ为离子型松香基磷酸酯类化合物，其中松香酯 Ⅱ 具有较好的乳化性能，松香磷酯SAA-Ⅳ具有较好的起泡性能。室温强酸条件下的酸水解实验表明，4种表面活性剂均具有可分解性。磷酸酯类具有较强的亲水性、润湿性、乳化性、发泡性和较低的Krafft点，松香基磷酸酯类的表面活性能优于松香基酯类。

图5 合成脂类化合物13

1.3 合成酰肼类化合物

殷彬等[16]合成了2种化合物14a和14b(图6)。根据Stern-Volmer方程分析，化合物a与DNA作用强于b，DNA的黏度随着化合物浓度的增加而逐渐增加，化合物a的增幅大于b，浓度相同的不同化合物使DNA的CD信号改变量不同，且化合物a对DNA构型的影响强于b。通过凝胶电泳实验发现化合物a能够独自切割DNA，而化合物b不能，但是在Vc存在条件下，两种化合物都能对DNA进行单股切割。徐武双等[17]合成了2种衍生物15c和15d(图6)，采用MTT法研究合成产物对人体癌细胞的抑制作用，发现浓度分别在25和50μmol·L-1条件下，两种衍生物对HeLa，MCF-7，HL-60和HepG-2这4种肿瘤细胞都表现出较高的抑制活性。

图6 合成酰肼类化合物14-15

2 对苯环的改性

Liu 等[18]以脱氢枞酸甲酯和各种酰氯为原料合成了一系列肟醚衍生物，研究了该系列化合物对金黄色葡萄球菌菌株和5株耐药菌株(NRS-1,NRS-70,NRS-100,NRS-108和NRS-271)的抗菌活性，其中芳香肟酯衍生物16(图7)对金黄色葡萄球菌的MIC为0.39～0.78lg·mL-1，活性最高。廖圣良等[19]以脱氢枞酸为原料，通过酯化、乙酰化等反应合成了一系列新型含吡啶环的脱氢枞酸衍生物，采用MTT比色法测试了化合物对人体单纯疱疹病毒I型(HSV-1)的体外抗病毒活性，发现合成的该系列衍生物具有抗病毒活性，对HSV-1的半数有效浓度EC50在10～25μmol·mL-1，化合物17(图7)EC50为12.1μmol·mL-1时，抗病毒活性最强。通过构效关系分析,发现吡啶环结构的引入可以提高衍生物的抗病毒活性。

齐永辉等[20]对脱氢枞酸进行分离提纯，用混酸硝化法合成了化合物18 (图7)，以12，14-二硝基脱氢枞酸作为手性拆分剂，利用非对映结晶法研究其拆分效果，发现改性后脱氢枞酸对普萘洛尔对映体的拆分能力显著提高。李聪聪等[21]以羧基、氨基和苯环作为反应基团，通过酯化、酰胺化等反应得到了一系列基于脱氢枞基的可聚合手性功能单体。采用HPLC，TLC，FTIR，NMR等对其纯度和结构进行了表征，发现化合物19 (图7)可以用于扁桃酸的拆分且具有优良的循环使用性能。

图7 对苯环改性化合物16-19

3 对苯环上的异丙基的改性

檀贯妮等[22]用歧化松香纯化制得脱氢枞酸，依次经过酯化、溴代、硝化和加氢还原反应，以C-N偶联等方法合成了一种含双萘的脱氢枞酸三芳胺化合物20 (图8)。对该化合物分别在甲醇、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷和环己烷5种溶剂中进行紫外吸收和荧光发射性能检测，发现化合物在甲醇中发射波长最大、荧光强度最小，在环己烷中发射波长最小、荧光强度最大。

Gu 等[23]以脱氢枞酸为原料得到二氨基中间体，将该中间体与1，4-二溴-2，3-丁二酮反应，得到2，3-二(溴甲基)喹喔啉衍生物，该衍生物在K2CO3和KI存在下与不同胺或唑反应，转化为含有不同含N侧链的目标喹喔啉衍生物。对新合成的化合物进行体外抗人肝癌细胞株MCF-7，SMMC-7721和HeLa及非癌人肝细胞株LO2增殖活性的筛选，发现化合物21(图8)对3种癌细胞株的细胞毒性最强。此外，细胞周期分析表明该化合物在G0/G1期引起了细胞周期阻滞，这类化合物可被认为是开发更有效抗癌药物的有希望的先导分子。

图8 苯环上异丙基改性化合物20-21

4 对B环的改性

陈乃源等[24]设计并合成了一系列新型去氢枞酸基B环并噻唑-酰胺化合物，测试了化合物对番茄早疫病菌、黄瓜枯萎病菌、苹果轮纹病菌、小麦赤霉病菌和花生褐斑病菌等5种植物病原菌的抑菌活性，结果显示化合物22(图9)对苹果轮纹病菌的抑制活性级别为A级。Zhang等[25]以脱氢枞酸为原料，在碱性条件下合成了一系列脱氢枞酸的N-氨基乙肟衍生物，对所有新合成的脱氢枞酸衍生物进行抗菌活性筛选，发现化合物23(图9)对金黄色葡萄球菌的MIC为0.39～0.78lg·mL-1时，表现出较好的抗菌活性。

Chen等[26]以脱氢枞酸为原料，合成了3个系列的N-取代咔唑衍生物。对合成的最终产物进行体外抗癌活性测试，化合物24(图9)对3株癌细胞(SMMC-7721,HepG2 和 Hep3B)的IC50值分别为(1.39±0.13)mm，(0.51±0.09)mm和(0.73±0.08)mm，显示出最强的抗肿瘤活性。在激酶抑制实验中，该化合物能显著抑制MEK1激酶活性。此外，该化合物还可升高细胞内ROS水平，降低线粒体膜电位，破坏细胞膜完整性，最终导致HepG2细胞肿大和凋亡。Huang等[27]合成了一类新的DHAA手性二肽衍生物，用MTT法测定了该系列化合物对胃癌细胞株NCIeH460(肺)、HeLa(宫颈上皮)和MGC-803(胃)的抑制活性。抗肿瘤活性筛选结果表明，这些化合物对3种肿瘤细胞株均表现出中高水平的抑制活性，其中化合物25(图9)能诱导HeLa细胞凋亡。

图9 B环改性化合物22-25

5 结语

脱氢枞酸具有羧基、双键、苯环以及苯环上异丙基等活性基团，对其进行改性以获得具有更好生物活性的化合物是目前研究的关注点。改性后的化合物种类繁多，克服了稳定性差的缺点，具有较好的乳化性能、抗菌活性、耐腐蚀性和荧光性能，被广泛用作表面活性剂、引发剂和疏水耐热材料。目前存在的问题依然是松香的共轭双键不稳定、容易被氧化、溶剂结晶倾向较大、软化点比较低等。未来可以重点探究利用脱氢枞酸分子上的3个手性中心，通过分子设计对脱氢枞酸进行有目的的调控和改性，定向得到目标产物。对脱氢枞酸在改性方面的实践仍需进行不断探索。