穿支动脉粥样硬化病溶栓后早期使用低剂量替罗非班的疗效及安全性研究

田 浩， 张昊婕， 左 靖， 万 跃

穿支动脉粥样硬化病(branch atheromatous disease，BAD)是1989年由Caplan首次提出的一种特殊类型的脑梗死[1]。亚洲国家人群中比较常见，发病率占所有脑梗死的9.74%[2]。与其他的脑梗死类型相比，BAD极易出现早期神经功能恶化(early neurological deterioration，END)，临床预后差[3]。目前指南推荐对于急性脑梗死只要在溶栓时间窗，首先考虑静脉溶栓，但Deguchi等对BAD急性期患者给予重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rtpa)静脉溶栓发现，有一半的患者在24 h内会出现症状加重[4]。BAD溶栓后发生END的机制尚不清楚。目前缺乏明确有效的药物能减少BAD静脉溶栓后END的发生。张猛教授发现，替罗非班有可能改善BAD患者症状波动和预后[5]。BAD溶栓后，是否可以早期使用替罗非班目前仍有争议。因此，我们采用倾向性评分匹配分析(propensity score matching,PSM)方法，回顾性分析我院BAD患者静脉溶栓后早期使用低剂量盐酸替罗非班的疗效和安全性。

1 研究对象与方法

1.1 收集2017年3月-2021年7月在我院神经内科住院治疗的BAD患者临床资料。纳入标准：(1)发病4.5 h以内；(2)接受阿替普酶静脉溶栓；(3)入院接受DWI、MRA检查。排除标准：(1)发病超过4.5 h；(2)不接受阿替普酶静脉溶栓；(3)资料不全。根据溶栓后是否继续立即泵入替罗非班分为：实验组和对照组(见图1)。穿支动脉粥样硬化病定义如下[6～10]：(1)豆纹动脉供血区梗死灶在轴位头部MRI影像上≥3个层面，脑桥旁正中动脉供血区的梗死灶在轴位头部MRI影像接近脑桥腹侧，病灶位于一侧，靠近中线且不超过中线；(2)责任大血管狭窄不超过50%；(3)无明确心源性栓子来源(见图2)。收集研究对象的年龄、性别、血管危险因素、入院时血压、空腹血糖、起病到用药时间、基线NHISS评分、第1天及第7天或出院时NHISS评分、病灶供血区。

图1 研究对象纳入及排除流程图

注：豆纹动脉供血区的BAD影像：A：梗死灶分布；B：右侧大脑中动脉狭窄<50%。脑桥旁正中动脉供血区的BAD影像：C：梗死灶分布；D：基底动脉狭窄<50%图2 穿支动脉粥样硬化病影像学表现

1.2 治疗方案 所有入组的患者均接受阿替普酶静脉溶栓(0.9 mg/kg)。实验组溶栓后給予控制血压、血糖，常规给予改善循环、营养神经、稳定斑块等治疗，溶栓后立即复查头部CT，排除出血后立即静脉泵入盐酸替罗非班，以0.1 μg/kg/min速率持续泵入48 h。停用替罗非班4 h前桥接抗血小板聚集治疗，并给予西洛他唑每日200 mg联合拜阿司匹林每日100 mg，联用1 w后改为单用拜阿司匹林。对照组：静脉溶栓24 g后排除出血后，给予西洛他唑每日200 mg联合拜阿司匹林每日100 mg，联用1 w后改为单用拜阿司匹林[11]。

1.3 转归和安全性评价 采用美国国立卫生院卒中量表(national institutes of health stroke scale，NIHSS)于治疗前、治疗后第1天、治疗第7天或出院时评定患者神经功能缺损程度。采用改良Rankin评分量表mRS于3个月后评估患者远期预后。早期神经功能恶化(END)定义为NIHSS评分较入院时增加≥4分或NHISS评分表里一个项目≥2分[6,8]，于入院后24 h统计第1天END发生率。临床症状持续改善定义为较入院时NHISS评分持续降低≥2分，并且期间未发生神经功能恶化。安全性评价指标为发生脑出血、死亡及身体其他部位的出血，如口腔粘膜、消化道、尿道出血、皮肤紫癜等。

2 结 果

研究期间原本纳入BAD患者238例,排除107例,最终纳入131例，其中实验组60例和对照组71例。通过PSM成功匹配51对 (见图1)。在倾向性评分匹配之前，两组基线NHISS评分存在统计学差异(见表1)，PSM后两组患者的基线临床资料均无统计学差异(见表1)。

表1 两组患者基线资料比较

入院后24 h内神经功能恶化发生率(END)实验组低于对照组，有统计学差异[实验组：8例(15.7%)，对照组：22例(43.1%)，P=0.004]。临床症状持续改善比例实验组高于对照组，有统计学差异[实验组：41例(80.4%)，对照组：12例(23.5%)，P<0.001]。

实验组与对照组比较，治疗前NHISS评分无统计学差异(P>0.05)(见表1)，治疗后第1天实验组高于对照组，有统计学差异(P=0.004)，治疗后第7天，两组仍有统计学差异(P=0.013)。两组90 d mRS评分，实验组低于对照组，有统计学差异[实验组：1(0,5)，对照组：2(0,6)，P=0.008](见表2)。其中预后最好的患者(MRS 0～1分)，实验组有68%，对照组只有35%。留有严重残疾的患者比例 (mRS≥4分)，实验组有7%，明显低于对照组23%(见图3)。

注：mRS(改良Rankin评分量表)从0～6分，分数越高，残疾程度越重图3 PSM匹配后两组3个月mRS评分分布图

两组均无脑出血及死亡病例，其他部位的出血，如口腔黏膜渗血、皮肤黏膜紫癜、尿道出血、消化道出血的发生率，两组一致(见表2)。

表2 倾向性评分匹配后两组临床转归比较

3 讨 论

穿支动脉粥样硬化病的发病机制，包括主干动脉粥样硬化斑块堵塞穿支动脉入口、主干动脉斑块延伸穿支动脉结合部以及穿支动脉入口处形成斑块[1]。常见的穿支动脉有豆纹动脉(lenticulostriate arteries，LSA)、脑桥旁正中动脉(paramedian pontine arteries，PPA)、脉络膜前动脉、丘脑膝状体动脉、Heubner’s动脉及丘脑穿通动脉等。目前对发生在LSA和PPA的BAD研究较多,采用的诊断标准是基于影像学检查。本研究纳入BAD患者的标准与2021年《穿支动脉动脉粥样硬化病中国专家共识》是一致的[10]。BAD发生END机率高达39.4%，BAD发生END的确切机制尚不清楚，目前认为与局部血栓形成、局部血脑屏障破坏、水肿、炎症和兴奋性氨基酸毒性有关[9,12]。由于在以往的病因分类中，国际上对将BAD归类为卒中的哪一种亚型没有统一的认识，所以对BAD的治疗研究有限。NINDS研究结果推荐急性脑梗死患者在溶栓时间窗内应积极进行rtPA静脉溶栓[13]，然而，BAD患者使用rt-pa溶栓，其中40%的患者在治疗1 d后会出现症状加重，但是经过治疗后患者最终预后良好[4]。本研究结果显示单纯使用rt-pa溶栓组，24 h内发生END的患者高达43.1%，而63%患者最终预后较好(mRS≤2分)，这与以往研究结果一致[4,13]。

替罗非班是一种高选择性、快速作用的非肽糖蛋白IIb/IIIa血小板受体拮抗剂，半衰期短[9]。SaTIS研究(Safety of Tirofiban in Acute Ischemic Stroke)已经证实对于轻中度急性缺血性卒中早期使用替罗非班是安全的[14]。吉训明教授团队对急性脑梗死静脉溶栓后发生END的患者，给予替罗非班，结果发现低剂量替罗非班不仅没有增加症状性颅内出血死亡的风险，还可能与患者3个月后的神经功能改善有关[15]。张猛教授团队对急性脑梗死患者溶栓后桥接替洛非班，同样证实替罗非班不仅安全，并能减少END的发生，有利于患者远期神经功能恢复[16]。Liu将急性缺血性脑卒中患者rt-pa静脉溶栓后随机分为4组，结果表明替罗非班联合阿替普酶治疗急性缺血性脑卒中疗效确切，安全性高，尤以阿替普酶溶栓后2 h和2～12 h给药最佳[9]。本研究给予替罗非班的维持剂量与上述研究类似，不同之处在于前30 min未给予负荷剂量，而是直接给予剂量较小的维持剂量，因为张猛教授的入组患者静脉溶栓前均采用多模式CT检查，有利于筛查出出血高危患者，而本研究以普通CT、DWI、MRA为主，且在发生END之前就开始预防性应用替罗非班，故剂量较其他研究偏保守。

本研究仍存在局限性。首先这是一项单中心回顾性队列研究，两组之间的基线数据中的一些变量是不平衡的，PSM只能对部分混杂因素进行调整，但不能消除所有隐性偏差的影响。其次，BAD静脉溶栓后发生END几率如此之高的机制尚不清楚，我们猜测可能与溶栓时控制血压严格有关，为了减少溶栓后出血的发生，指南要求溶栓时血压必须控制180/100 mmHg以下。我们猜测降压使局部脑血流量(CBF)减少，血流动力学发生变化，局部微血栓形成，导致END发生。早期使用小剂量替洛非班，可以减少局部微血栓形成。当然，确切机制尚需进一步证实。

总而言之，我们的结果初步表明BAD静脉溶栓后早期使用低剂量替罗非班不仅安全，而且可以减少END的发生，有利于改善患者远期预后。然而，本研究是一项单中心回顾性研究，还需进一步开展多中心、前瞻性、随机对照研究来证实。