以复视与感觉性共济失调为表现的抗NMDA受体脑炎1例报告

杨 波， 杨 旭， 李盈洁， 王 卢， 章 鑫， 张 静， 成旭东， 张 琦， 余能伟

过去有超过50%的脑炎患者未能明确病因，直到近十多年来越来越多的证据提示自身免疫反应可能是导致这些不明原因脑炎的一个重要因素，多种抗突触或神经元表面抗原的抗体被相继被报道，这类脑炎被称为自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)[1]。其中抗N-甲基-M天冬氨酸(N-methyI-D-aspartate，NMDA)受体脑炎发病率最高，精神行为异常、认知功能障碍、癫痫、运动障碍、自主神经功能紊乱等是其常见临床表现，但以复视、感觉性共济失调为表现的抗NMDA受体脑炎较为少见，现将1例以复视与感觉性共济失调为表现的抗NMDA受体脑炎病例报道如下，并结合目前相关研究进行探讨。

1 临床资料

患者，女，33岁，于2021年8月30日入我院，入院前1 m无明显诱因出现一过性发热，最高体温38.5 ℃，后逐渐出现复，右下视时明显，头右偏时减轻，后又出现行走不稳，双足踩棉花感,行走时易向右偏倒。患者于入院2 m前接种新冠疫苗。入院时查体：左眼右下视不到位，右下肢肌力Ⅴ-级，闭目难立征阳性，余神经科及内科查体未见异常。三大常规、CRP、血生化、凝血功能、肿瘤标记物、输血前检查、血培养、降钙素原、免疫球蛋白、抗核抗体谱、血沉、甲状腺功能、九项呼吸道感染病原体抗体、EB病毒抗体、腹部及盆腔彩超、心电图、胸片未见异常。Hess屏检查提示：左眼上斜肌麻痹。眼底照相检查提示：左眼球外旋位(见图1、图2)。下肢SEP提示右下肢深感觉传导通路受损，余神经传导速度、F波、H反射、重复神经电刺激、VEP、ABR、脑电图未见异常。2021年9月3日头部MRI未见异常(见图3A)，鼻咽部CT、眼眶CT、脊髓颈胸腰段MRI、脑干薄层MRI未见异常。2021年9月3脑脊液检查提示：有核细胞计数46×106/L，淋巴细胞100%，脑脊液微量总蛋白1157.61 mg/L，脑脊液涂片、培养正常。血清及脑脊液中枢神经脱髓鞘抗体谱、血清及脑脊液周围神经节苷脂抗体谱、血清及脑脊液寡克隆区带包括IgG指数、鞘内合成指数均未见异常。考虑诊断病毒性脑干炎，予以更昔洛韦0.25 g静脉滴注q12 h抗病毒及营养神经治疗，10日疗程后患者病情无好转，于2021年9月14日复查脑脊液提示：有核细胞计数35×106/L，淋巴细胞97%，脑脊液微量总蛋白963.47 mg/L。进一步完善脑脊液DNA-病原微生物宏基因组检测结果为阴性。考虑到抗病毒疗程不足可能，故继续抗病毒治疗，但后患者右下肢肌力进一步下降至Ⅳ-级，故于2021年9月26日再次复查脑脊液提示：有核细胞计数11×106/L，淋巴细胞90%,脑脊液微量总蛋白892 mg/L，同时进一步完善血清及脑脊液自身免疫性脑炎抗体谱提示：脑脊液抗NMDAR抗体IgG 1∶3.2(转染细胞法)，血清及脑脊液副肿瘤抗体谱为阴性，此时复查头部MRI提示：双侧半卵圆区及侧室旁白质高信号，考虑脱髓鞘病变(202年9月30日)(见图3B)，后修改诊断为抗NMDA受体脑干炎，调整治疗为静脉人免疫球蛋白22.5 g静脉滴注,每日1次，疗程共5 d，后口服醋酸泼尼松片50 mg晨起顿服出院。2021年11月1日患者门诊复诊，下肢无力、走路不稳基本消失，复视较前好转，查体双下肢肌力Ⅴ级，闭目难立征阴性，左眼右下视不能稍好转。复查头部MRI未见明显异常(见图3C)，予以逐渐减量口服激素。

图2 眼底照相检查提示左眼球外旋位

图3A：2021年9月3日核磁共振未见异常；B：2021年9月30日核磁共振双侧半卵圆区白质病变；C：免疫治疗后2021年11月1日核磁共振病灶消失

2 讨 论

患者以不明原因发热起病，并于发热前接种“新型冠状病毒灭活疫苗”，发热可能与疫苗接种相关，目前研究提示新型冠状病毒疫苗接种后可出现发热，这种发热存在自限性且与免疫反应相关[2]，此前也有研究提示除肿瘤外，疫苗接种、病毒感染也可能是抗NMDA受体脑炎的诱发因素[3]。后患者出现复视及共济失调，与Bickerstaff脑干脑炎不同，后者常可表现为急性眼肌麻痹、共济失调，但常伴有意识障碍，且血清及脑脊液周围神经节苷脂抗体如GQ1b常为阳性[4]。抗NMDA受体脑炎表现为复视的病例报道十分少见，国内崔丽英教授曾报道1例表现出复视的16岁女性抗NMDA受体脑炎患者[5]，Kammeyer等学者曾报道的1例Ma1、Ma2、NMDA、GAD65抗体均阳性的自身免疫性脑炎患者也表现出复视[6]，但与本例患者不同，此前报道的2例患者MRI均存在可以解释复视症状的脑干病变，同时也存在癫痫、意识障碍、记忆障碍等抗NMDA受体脑炎典型症状。既往报道提示抗NMDA受体脑炎中可能有66%患者核磁共振无异常，更有研究提示在疾病初期核磁共振共振阴性患者占88%，尽管存在严重神经功能障碍[7]。本患者脑干损害体征明确，但脑干薄层MRI并未发现病灶，与此前报道相符。目前表现为共济失调的抗NMDA受体脑炎已有不少报道，但所报道病例多为小脑性共济失调，且仍然符合部分症状明确患者核磁共振确为阴性这一结论[8～11]，本例患者为深感觉障碍性共济失调具有独特性。

有系统评价提示约有50%左右的抗NMDA受体脑炎患者脑脊液有核细胞数异常升高，其中大于60%患者脑脊液有核细胞超过20×106/L，约有25%左右抗NMDA受体脑炎患者脑脊液蛋白异常升高，且蛋白升高水平多在1000 mg/L以内[12]，由于这样的脑脊液改变缺乏特异性，脑脊液自身免性疫抗体检测则尤为重要。抗NMDA受体脑炎最常见的核磁共振表现是颞叶内侧、额叶皮质下白质及侧脑室白质T2及FLAIR像高信号，然而正如之前所述即便是临床症状明显的抗NMDA受体脑炎患者核磁共振有时仍不能发现责任病灶，原因目前尚不清楚，可能与疾病进程相关，因为有研究提示疾病急性期后核磁共振阳性率降低，但也有研究提示在疾病后期核磁共振阳性率升高[13]，本例患者最初核磁共振阴性，后患者下肢无力加重，复查核磁共振发现侧室后角病灶，说明抗NMDA受体脑炎核磁共振阳性率可能与疾病进程相关。

抗NMDA受体脑炎的治疗目前以糖皮质激素、静脉免疫球蛋白、血浆置换等为一线治疗，对一线免疫治疗效果欠佳可选用二线免疫药物，如利妥昔单抗、环磷酰胺、硫唑嘌呤等药物[14]，此外对于诱发因素的治疗也很重要，包括肿瘤切除、抗病毒治疗等。对抗NMDA受体脑炎总体预，有系统评价研究提示其不良预后与缺少或延误免疫治疗、老龄、意识障碍、癫痫、核磁共振及脑脊液显著异常等相关[15]，本患者静脉免疫球蛋白后联合口服激素治疗，治疗确切。

综上，复视及感觉性共济失调可以作为抗NMDA受体脑炎的主要症状；其脑脊液改变与病毒感染时脑脊液改变存在相似性，其核磁共振检查阳性率可能与病程相关，故血清及脑脊液自身免疫性抗体检查对诊断仍然重要；抗NMDA受体脑炎预后与多种因素相关，存在较大差异；抗NMDA受体脑炎免疫治疗常有效，但需要同时积极寻找及治疗诱发因素。