以顽固性恶心、呕吐、呃逆首发的视神经脊髓谱系疾病2例报告

王 迪， 陈秋惠， 张 颖

视神经脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)是一种自身免疫性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病。临床上以急性纵向延伸长节段横贯性脊髓炎(LETM)及视神经炎为主要特点。随着研究的深入及NMO特异性标志物-水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP-4)抗体(AQP4-IgG)的发现，除经典NMO外，一组更为多样的临床表型，即视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD)逐渐被临床所认识，受累部位还包括较NMO更局限(如仅表现为长节段横贯性脊髓炎或复发性视神经炎)及与器官或非器官特异性自身免疫性疾病(如系统性红斑狼疮、干燥综合征等)相关的视神经炎或长节段的脊髓炎，也包括伴有症状或无症状性脑内病灶的不典型病例[1]。2015年国际视神经脊髓炎诊断小组(IPND)[2]提出NMOSD的6组核心临床症候，包括视神经炎、急性脊髓炎、延髓极后区综合征、急性脑干综合征、急性间脑综合征和大脑综合征。而这一类仅有大脑或脑干症状而缺乏视神经炎及脊髓炎表现的患者在临床上往往易被误诊或漏诊。极后区综合征(APS)作为NMOSD中的一个重要的核心特征，临床上常表现为顽固性呃逆、恶心、呕吐(intractable hiccup and nausea，IHN)，可在NMOSD病程早期出现，易误诊为消化系统疾病且常被忽视而延误诊治[3]。本文报道2例以IHN首发的NMOSD。

1 病例介绍

病例1:患者,男,27岁，因“频繁恶心呕吐呃逆2 m，右眼视力下降20 d，加重伴走路不稳14 d”入院。该患入院前2个月急性起病，无明显诱因出现恶心、呕吐，呕吐呈非喷射性，吐物为胃内容物，呕吐较频繁，伴呃逆，与进食无明显关系。在当地多家医院就诊，行腹部彩超、腹部CT、胃肠镜等相关检查，诊断为“胆汁返流”、“神经性呕吐”等并给予相应治疗，症状未见好转，且频繁呕吐已导致患者体重明显下降及电解质紊乱。20 d前无明显诱因出现右眼视力下降，伴有右眼视野缺损，起初为视野范围内可见黑斑，继而出现右眼上半视野缺损，逐渐加重至右眼失明，伴右眼眶周围疼痛及眩晕，持续1 d眩晕好转，余症状仍持续存在。14 d前出现行走不稳。病程中无意识障碍、言语障碍、饮水呛咳及吞咽困难，无抽搐、腹痛及腹泻。发病以来肢体力量正常，饮食较差，排尿正常，排大便偶觉费力。体重下降约10 kg。既往体健。吸烟史3 y，约10支/d。无饮酒史。否认疫苗接种史，否认特殊药物及毒物接触史。入院查体：血压131/92 mmHg，意识清楚，言语流利。右眼全盲，左眼视力0.5，眼底右侧视乳头界限不清，呈淡红色，左侧正常，双侧瞳孔不等大，右侧直径约5 mm，左侧直径约3 mm，右侧直接对光反射消失，间接对光反射存在，左侧直接对光反射存在，间接对光反射消失，余颅神经查体未见明显异常。四肢肌张力正常，肌力5级，双侧指鼻试验、跟膝胫试验稳准，昂白征阳性，共济失调步态。T7以下痛觉减退。左侧腹壁反射减弱。四肢腱反射活跃，双侧特勒姆内(Trommer)征阳性。双侧病理征阴性。辅助检查：头部核磁平扫+弥散成像(距离发病2 m，见图1A、1C)：延髓背侧极后区可见T1等信号、T2高信号、FLAIR呈高信号、DWI呈高信号，ADC等信号影；延髓腹侧靠近中线处可见片状对称分布T1、T2等信号，FLAIR呈略高信号、DWI呈高信号，ADC低信号影。磁共振视神经平扫+弥散成像：右侧视神经增粗，眶内段、管内段较左侧信号增高，T1等信号、T2高信号，DWI信号较左侧增高。颈椎核磁(见图1B)：矢状位C5～C7段水平脊髓增粗，相对应脊髓节段呈条状T2高信号影，界限不清，横断面相对应节段靠近中线分布两侧对称T2高信号。胸椎核磁未见明显异常。脑脊液检查：腰穿压力：120 mmH2O，外观无色透明，蛋白0.66 g/L，细胞数28×106/L，单核>多核，糖、氯正常。血清及脑脊液AQP4-IgG：()，滴度为1∶10。视觉诱发电位：右眼P-VEP未引出可重复波形，左眼P100正常潜伏期正常，振幅降低。血离子检查：钾3.25 mmol/L、钠正常。免疫常规、肝功、甲功、贫血五项等相关化验未见明显异常。确定NMOSD诊断。给予甲泼尼龙1 g冲击治疗，并阶梯递减，治疗数天后患者恶心、呕吐、呃逆症状缓解，10余天后右眼视力恢复光感，行走平稳。出院后予口服甲泼尼龙及吗替麦考酚酯治疗。3个月后门诊复查仅遗有右眼视力障碍(光感)，余正常。复查头部核磁(见图1D)延髓极后区改变仍同前，遗憾的是，未扫到延髓腹侧病变节段，但通过颈椎核磁(见图1E)可见延髓内T2高信号改变，界限较前清晰。颈髓无异常。

图1A：治疗前头部核磁延髓极后区T2高信号、FLAIR高信号、DWI高信号、ADC等信号；图1B：颈椎核磁见延髓颈髓T2高信号

图1C：治疗前延髓腹侧T2等信号、FLAIR稍高信号、DWI高信号、ADC低信号

图1D：治疗后延髓极后区T2高信号、FLAIR高信号、DWI稍高信号、ADC等信号；图E：颈椎核磁见延髓T2高信号，颈髓无异常图1 病例1影像

病例2：患者，男，46岁，因“反复恶心、呕吐17 d，呃逆12 d，视物双影6 d”入院。患者入院前17 d无明显诱因出现恶心、呕吐，1～2次/d，呕吐物为胃内容物，与进食无明显关系。12 d前呕吐较前加重，表现为次数较前频繁，伴呃逆及头晕，已影响患者日常生活。自行针灸及药物治疗(奥美拉唑)后恶心、呕吐、呃逆症状有所减轻而后再次反复。6 d前出现视物双影，表现为向上、向左注视时明显。病程中，无发热、腹痛、腹泻，无视物旋转、耳鸣，无头痛、言语不清、饮水呛咳及肢体无力等，无尿便障碍。发病以来，体重下降约6 kg。既往体健。2 m前曾接种新冠疫苗。入院查体：神清语明，左眼内收位，右眼眼位居中，双眼水平活动正常，但可见粗大水平性眼震，左眼上视受限，右眼下视受限，上下垂直活动时可见旋转性眼震，双眼向左、向上、向下注视时有复视，余颅神经查体未见明显异常。四肢肌张力、肌力正常，双侧指鼻试验、跟膝胫试验稳准，昂白征阴性。双上肢腱反射减弱，双下肢腱反射正常。深、浅感觉未见明显异常。病理征阴性。辅助检查：发病第10天时头部核磁平扫(见图2A、B)：未见异常。入院后再次复查磁共振头部核磁平扫+弥散(距离发病17 d，见图2C～F)：延髓背侧极后区可见条状T1等信号、T2高信号、FLAIR高信号、DWI高信号、ADC等信号影。颈椎核磁(见图2J)颈髓无明显异常信号，延髓极后区及脑桥被盖部线样T2高信号。脑脊液检查：腰穿压力：110 mmH2O，外观无色透明，蛋白0.36 g/L，细胞数1.0×106/L，为单核细胞，糖、氯正常。血清及脑脊液AQP4-IgG：(-)，MOG-IgG：(-)。距离发病22 d时又出现左侧核性面瘫，建议行脑干薄扫核磁，患者拒绝。发病第24天时行磁共振头部直接增强扫描(见图2G～I)：延髓极后区及脑桥被盖面线样强化。结合症状、体征及影像学表现诊断为AQP4-IgG阴性的NMOSD，给予激素甲泼尼松1 g冲击治疗，2 d后呃逆消失，恶心、呕吐减轻，4 d后恶心、呕吐症状消失，查体眼球活动较前灵活，眼震减轻，左侧核性面瘫减轻，激素阶梯递减，14 d后仅余轻微水平眼震。

图2A、B：延髓极后区T2、FLAIR未见明显异常(距离发病10 d)； 图2C～F：延髓极后区T2高信号、FLAIR高信号、DWI高信号、ADC等信号(距离发病17 d)；图G～I：磁共振核磁增强扫描见延髓极后区及脑桥被盖部强化影(距离发病24 d);图2J:颈椎核磁见延髓T2高信号，颈髓无异常图2 病例2影像

2 讨 论

NMOSD是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，其病因主要与AQP4-IgG相关[2,4]。传统的概念认为NMO病变仅仅局限在视神经和脊髓，而随着对其研究的深入及AQP4-IgG的发现，其病理改变还可包括视神经和脊髓结构以外的结构，如延髓极后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、脑室旁、胼胝体、大脑半球白质等，这些区域易感性可能与这些部位AQP4丰富及血脑屏障破坏相关[5]。其中延髓极后区解剖结构较特殊，其毛细血管有窗孔，缺乏紧密连接，血脑屏障较为疏松，因此可以成为NMOSD首发病变部位[6]，其与孤束核一同形成呕吐的控制中心，当其被累及时会诱导并激发极后区综合征(APS)，出现顽固性恶心、呕吐、呃逆[7]。回顾我们的2例患者，均以极后区综合征起病，不同的是，第1例患者1 m后出现视神经和脊髓症状，而第2例患者继而出现中脑、桥脑症状。

AQP4-IgG抗体的发现对NMOSD的诊断和预后具有重大意义。2015年提出的诊断标准中，将NMO归入NMOSD，并根据血清学AQP4-IgG状态分为AQP4-IgG阳性的NMOSD和AQP4-IgG阴性的NMOSD[2]。就第1例患者，其以顽固性恶心、呕吐、呃逆起病，辗转于消化内科对症治疗后无好转，1 m余后当出现视力障碍及行走不稳症状时才来神经科就诊，行头部及颈椎核磁提示极后区、延髓腹侧及长节段脊髓病变，查血和脑脊液AQP4-IgG均为阳性，明确诊断为AQP4-IgG阳性的NMOSD。然而并不是所有的NMOSD患者均能检查出AQP4-IgG，本文第2例患者查血及脑脊液AQP4-IgG均为阴性，但根据患者中年男性，起病较急，并逐渐进展，以顽固性恶心、呕吐、呃逆起病，而后出现复视、左侧核性面瘫，影像学可见极后区特异性改变。尽管患者AQP4-IgG阴性，但根据2021年NMOSD最新诊断标准[3]，该患不仅满足极后区综合征的表现，同时有脑桥及中脑受累表现，符合AQP4-IgG阴性的NMOSD诊断。有文献报道考虑AQP4-IgG阴性可能有两种情况：一是目前认为阴性患者可能存在与阳性患者不同的发病机制，可能有其他致病性抗体存在[8]，据文献报道AQP4-IgG阴性患者的亚群中，存在针对髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(中枢神经系统神经元外髓鞘中的抗原)的致病性血清IgG抗体(即MOG抗体)[9]；二是血清抗体滴度过低，现有检测方法检测不出而呈假阴性，需经多次检测[10]。

MRI在NMOSD的诊断中扮演着重要角色。有国内文献报道有83%急性期NMOSD患者存在脑部MRI异常，与国外研究结果基本一致[11,12]，其中，极后区和孤束核的病变是NMOSD最为特异性的头部MRI表现之一，见于7%～46%的NMOSD患者，并与IHN高度相关[13]。本文第1例患者发病1 m余后完善头部核磁见延髓极后区信号异常，但病灶已趋于陈旧，若在早期出现症状时即完善头部核磁检查有可能发现病变。然而，当患者出现IHN而影像学无极后区相对应的病变时，仍不能排除NMOSD，有文献报道NMOSD的MRI表现还与疾病状态有关，病程早期或缓解期MRI可能呈阴性[14]。也有病例报道还可能与早期病灶较小尚未显示，但随着病情进展，病灶可逐渐增大而被MRI所识别[15]。本文第2例患者在发病10 d时行头部核磁平扫未见明显异常，当时未做头部核磁弥散像检查，发病17 d时完善头部磁共振平扫+弥散检查可见极后区异常信号改变。

综上所述，呕吐是临床上消化系统常见症状，但当患者出现无法解释的顽固性的恶心、呕吐及呃逆时，需警惕延髓极后区病变可能，应进一步完善头部核磁及脑脊液相关检查(尤其应注意AQP4-IgG检查)，MRI对极后区病变具有特异性，但早期因病灶小不易被发现，应动态复查MRI变化，且对于早期，DWI及FLAIR成像可能意义更大。