益气养阴解毒方联合埃克替尼治疗老年晚期EGFR突变肺腺癌的临床研究

蒙家泉，焦丽静，姚嘉麟，李嘉旗，龚亚斌，许 玲,3

(1. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院，上海 200437；2. 上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院临床免疫研究所，上海 200437；3. 中国中医药循证医学中心肿瘤疾病项目组，上海 200437)

肺癌是全球病死率最高的恶性肿瘤[1]。我国肺癌患者中65岁以上的老年患者约占70%[2]。腺癌是原发性肺癌中最常见的组织学亚型，约占所有肺癌病例的40%，大多数患者在初诊时已属晚期，也被认为是全球癌症死亡的主要原因[3-5]。近年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)以其确切的疗效取代了传统的铂类化疗，被推荐作为表皮生长因子受体(EGFR)突变的晚期肺腺癌一线治疗药物[6-7]。埃克替尼是我国首个拥有自主知识产权的第一代EGFR-TKI，与同类型的进口一代EGFR-TKIs疗效相当[8]，已在我国临床上广泛使用。尽管埃克替尼相较于传统化疗有毒性更小、给药方便等优点，但老年肺癌患者由于自身多脏器功能减退、合并基础疾病较多、药物耐受性相对较差等原因，相较于年轻患者更容易因埃克替尼一系列不可避免的不良反应而降低生活质量，严重时甚至导致治疗的中断。本研究以老年晚期EGFR突变肺腺癌患者为研究对象，比较了益气养阴解毒方联合埃克替尼与中药安慰剂联合埃克替尼治疗的疗效及对生活质量的影响，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1纳入标准 ①参照《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》[9]，经病理或细胞学确诊为原发性肺腺癌；②临床分期参照2009年国际肺癌研究协会第7版TNM肺癌国际分期标准[10]为ⅢB～Ⅳ期的带瘤者；③EGFR基因检测为突变型，计划一线埃克替尼靶向治疗，或既往至少接受过1个周期含铂方案化疗后疾病进展或复发，或因化疗不可耐受而被迫终止或拒绝继续化疗者，计划二线埃克替尼靶向治疗者；④中医病证辨证标准根据《中药新药临床研究指导原则(试行)》[11]及上海市卫生局主编《上海市中医病证诊疗常规》，属于气虚型、阴虚型及气阴两虚型肺癌；⑤年龄≥65岁，预计生存期≥3个月；⑥无主要器官功能障碍；⑦理解本研究并自愿签署知情同意书。

1.2排除标准 5年内患有其他肿瘤史者；有症状的脑转移未得到控制者；有活动性感染者；妊娠或哺乳期者；有不易控制的精神病史者。

1.3一般资料 纳入2015年1月—2016年8月于上海中医药大学附属龙华医院及上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院肿瘤科门诊或住院部就诊的老年晚期EGFR突变肺腺癌患者69例。采用随机、双盲、安慰剂对照的前瞻性研究方法，采用最小化随机的方法，经专业统计人员将纳入的患者随机分为试验组39例与对照组30例,2组患者性别、年龄、肿瘤TNM分期、TKI治疗情况、吸烟史、体力状况(PS)评分、中医证型情况比较差异均无统计学意义(P均>0.05)，见表1。本研究经上海中医药大学附属龙华医院伦理委员会批准(2012LCSY018)。

表1 2组老年晚期EGFR突变肺腺癌患者基线特征比较

1.4治疗方法 2组治疗从分组后开始直至疾病进展或药物不可耐受。

1.4.1试验组 埃克替尼(凯美钠，浙江贝达药业有限公司，125 mg/片)按标准方案口服,每次125 mg，每日3次；同时根据中医辨证分型给予相应中药治疗，气虚型予益气颗粒(含生黄芪15 g、党参4.5 g、白术6 g、茯苓7.5 g等)+软坚解毒颗粒(含夏枯草15 g、制天南星30 g、石上柏30 g、石见穿30 g等)口服，阴虚型予养阴颗粒(含南沙参15 g、北沙参15 g、天冬7.5 g、麦冬7.5 g等)+软坚解毒颗粒口服，气阴两虚型予益气颗粒+养阴颗粒+软坚解毒颗粒口服，中药颗粒剂委托江阴天江药业有限公司加工，每次以150 mL开水冲服，早晚各1次。

1.4.2对照组 埃克替尼用药同试验组，同时给予中药安慰剂颗粒(由药物赋型调味剂组成，不含中药成分，在外包装、颜色、气味、形状等方面与试验组中药颗粒剂相同)口服，服用方法同试验组。

1.5观察指标

1.5.1客观疗效 治疗1个月后，参照实体瘤疗效判断标准(RECIST 1.1)进行疗效评价[11]，包括完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展，完全缓解+部分缓解为客观缓解。

1.5.2中医症状评分 治疗前及治疗1个月后，参照2002版《中药新药治疗原发性支气管肺癌的临床研究指导原则》中的原发性肺癌症状分级量化表对包括咳嗽、咳痰、气短等15项指标进行评分，计算总积分。

1.5.3中医症状疗效 治疗1个月后，根据中医症状评分评估疗效。显效：中医症状评分下降≥70%；有效：中医症状评分下降≥30%～70%；无效：中医症状评分无变化，或变化<30%，或评分升高≥30%。显效+有效为总有效。

1.5.4PS评分 治疗前及治疗1个月后，参照世界卫生组织与美国东部肿瘤协作组(ECOG)推荐的朱氏评分法(ZPS)对患者进行PS评分。

1.5.5生活质量评分 治疗1个月后，参照美国肺癌治疗功能评价量表肺癌患者生存质量测定量表 (FACT-L) 中文版(第4版)评价2组患者的生活质量。

1.5.6无进展生存期(PFS) PFS为从开始服药到发生疾病进展或死亡的时间，以月为单位。对所有患者进行长期随访，随访至2020年7月20日，至研究结束时尚未出现疾病进展或死亡的患者以研究结束时间为节点作为截尾数据。

1.5.7不良反应 记录2组患者质量过程中不良反应发生情况，根据美国国立癌症研究所(NCI)常用毒性反应标准(CTC3.0)评价严重程度。

2 结 果

2.12组近期客观疗效比较 治疗1个月后，试验组37例、对照组29例完成客观疗效评价(3例拒绝复查)。试验组部分缓解17例，疾病稳定20例，客观缓解率为45.9%；对照组部分缓解6例，疾病稳定23例，客观缓解率为20.7%。试验组客观缓解率明显高于对照组(2=4.568，P<0.05)。

2.22组治疗前后中医症状评分比较 治疗1个月后，试验组34例、对照组30例完成中医症状评分(5例拒绝评价)。试验组治疗后中医症状评分明显低于治疗前(P<0.05),对照组与治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05),2组治疗后比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 2组老年晚期EGFR突变肺腺癌患者治疗前后中医症状评分比较分)

2.32组中医症状疗效比较 治疗1个月后，试验组中医症状总有效率为47.1%，对照组总有效率为33.3%，试验组高于对照组，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组老年晚期EGFR突变肺腺癌患者治疗1个月后中医症状疗效比较 例(%)

2.42组治疗前后体力状况评分比较 治疗1个月后，2组PS评分与治疗前比较及组间治疗后比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表4。

表4 2组老年晚期EGFR突变肺腺癌患者治疗前后ECOG PS评分比较分)

2.52组生活质量FACT-L评分比较 治疗1个月后，试验组36例、对照组29例完成生活质量FACT-L评分(4例拒绝评价)。2组FACT-L的生理功能评分、社会/家庭状况评分、情感状况评分、功能状况评分、肺癌相关症状评分及总分比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。见表5。

表5 2组老年晚期EGFR突变肺腺癌患者治疗1个月后生活质量FACT-L评分比较分)

2.62组随访PFS比较 随访至2020年7月20日，疾病进展58例(84.06%)(试验组31例、对照组27例)，未发生疾病进展1例(试验组1例、对照组0例)，截尾10例(试验组7例、对照组3例)。试验组中位PFS为(17.40±3.22)个月[95%CI(11.09, 23.71)]，对照组中位PFS为(15.67±3.10)个月[95%CI( 9.59, 21.75)]。试验组中位PFS较对照组延长1.73个月，但2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见图1。

2.72组不良反应发生情况比较 2组不良反应主要为皮疹、皮肤瘙痒、腹泻、疲劳、食欲降低，试验组皮疹、皮肤瘙痒及腹泻发生率均明显低于对照组(P均<0.05)。见表6。

表6 2组老年晚期EGFR突变肺腺癌患者不良反应发生情况比较 例(%)

3 讨 论

65～74岁是肺癌最高发的年龄段，而此年龄段患者机体本身多器官功能均有不同程度下降，多合并基础疾病，生活质量相对较差，难以耐受长期的抗肿瘤治疗[12]。我国肺腺癌患者EGFR基因突变率高达40%～50%，EGFR-TKIs为我国EGFR突变的晚期肺腺癌患者带来了巨大的获益。埃克替尼是我国自主研发的首款EGFR-TKI，已被Ⅰ级推荐作为EGFR突变晚期肺腺癌的一线治疗。但是在使用埃克替尼治疗老年肺腺癌患者时，有15.7%～17.6%的患者出现皮疹，8.1%～9.5%的患者出现腹泻[13-15]，严重影响老年患者的生活质量。

中医药治疗是我国肺癌综合治疗方案中的重要组成，寻求中医药联合治疗策略来提高EGFR-TKIs治疗肺腺癌的疗效是目前研究者们积极探索的方向。屠洪斌等[16]研究发现，EGFR-TKIs治疗后的患者中医证候以肺阴虚证为主。李丹博等[17]观察发现，原发性肺癌患者靶向药物治疗后多表现为肺气阴两虚证。国医大师刘嘉湘[18]教授倡导，肺癌治疗应以“扶正为主、辨证论治”为法，通过维护“正气”来消减局部之“瘤”。沈丽萍等[19]报道，给予扶正治癌辨证汤药的治疗组与单药使用埃克替尼的对照组相比，治疗1个月后老年肺腺癌患者的生存质量核心量表的躯体功能及总健康状况有所改善(P均<0.05)，且疾病进展时间延长(16.90个月vs 13.13个月，P<0.05)，但该研究未比较2组患者的客观疗效。王丽杰等[20]对比埃克替尼联合康莱特注射液(10例)与埃克替尼单药(10例)治疗老年晚期非小细胞肺癌的临床效果，发现6个月后2组的客观缓解率未见明显差异，但观察组生活质量评分较对照组高。上述研究提示加用扶正中药治疗有明显优势。

益气养阴解毒方具有扶正抑瘤之效，组方以生黄芪、党参、白术、茯苓等益气健脾，南北沙参、天麦冬等养阴生津，加上夏枯草、石上柏、石见穿等软坚散结。课题组前期研究结果显示，益气养阴解毒方联合一代EGFR-TKIs可延长EGFR突变肺腺癌患者的中位PFS(13.50个月vs 10.94个月，P=0.006 4)[21]。本研究结果发现，试验组的近期客观疗效显著优于对照组，皮疹、皮肤瘙痒、腹泻发生率明显低于对照组，说明埃克替尼联合中药治疗可在短期内产生更好的疾病控制效果，同时可明显减轻不良反应；远期随访结果显示，试验组中位PFS较对照组延长了1.73个月，虽未显示出统计学差异，但说明中药联合治疗有延长患者PFS的潜力。

综上所述，益气养阴解毒方联合埃克替尼治疗老年晚期EGFR突变肺腺癌患者可提高客观疗效，并减轻患者的不良反应。但本研究样本量有限，未能继续对一线与二线治疗分别进行深入分析，需要今后更大样本的临床研究进一步明确，从而为中医药与埃克替尼联合治疗老年晚期肺腺癌提供更多的循证依据。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突。