吡非尼酮和尼达尼布药物的研究进展

刘丽云，赵 娜，王琳琳，刘铭宇，杨晓东

（佳木斯大学附属第一医院，黑龙江 佳木斯 154003）

肺纤维化的病理特点为肺泡上皮细胞损伤及异常增殖，细胞外基质沉积和成纤维细胞的增殖和活化，导致肺部组织结构破坏和呼吸功能的丧失。肺纤维化疾病的死亡率高，该病死亡率甚至高于大多数肿瘤。目前针对肺纤维化疾病的上市药物主要有吡非尼酮和尼达尼布。在2015 年发布的最新的《2015版特发性肺纤维化治疗指南》上，提议将尼达尼布和吡非尼酮设为有条件推荐应用的药物，认为其能有效延缓IPF 患者肺功能的恶化，起到延缓病情的作用。

1 吡非尼酮和尼达尼布概述和作用机制

1.1 吡非尼酮概述和作用机制

吡非尼酮（化学结构式见图1）是一类小分子化合物，具有抗炎、抗纤维化、抗氧化的作用，口服吡非尼酮可减缓IPF 进展，延长IPF 患者的寿命。该药有片剂和胶囊剂两种剂型。吡非尼酮明确的作用机制尚不完全清楚，目前认为吡非尼酮的抗纤维化机制主要为抑制转化生长因子β（TGF-β）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血小板源生长因子（PDGF）进而抑制成纤维细胞增殖和胶原沉积发挥抗纤维化、抗炎和抗氧化作用。

图1 吡非尼酮化学结构式

1.2 尼达尼布概述和作用机制

尼达尼布（ninetdanib，化学结构式见图2）是个三酪氨酸激酶抑制剂，具有抗肿瘤、抗炎和抗纤维化作用。其可通过抑制VEGFR、PDGFR 以及FGFR 的信号通路来治疗肺纤维化。目前认为尼达尼布的抗纤维化机制为通过竞争性结合血管内皮生长因子（VEGF），成纤维母胞因子（FGFR）和血小板源生长因子（PDGF）受体，影响成纤维细胞的增殖变化，从而抗纤维化，减轻肺纤维化程度[1]。

图2 尼达尼布化学结构式

2 吡非尼酮和尼达尼布的功效

2.1 吡非尼酮的功效

目前有大部分临床试验研究吡非尼酮对特发性纤维化患者肺功能的改善程度以及其对临床症状的缓解。Azuma A、Taniguchi H 等在早期发表的Ⅱ期临床试验中证实接受吡非尼酮治疗后可以延缓VC 的降低。进而Ⅲ期临床研究发现，吡非尼酮可以明显延缓患者肺功能下降，减慢疾病发展并降低死亡率。吡非尼酮治疗IPF 不仅使患者在肺功能检查中获益，在缓解其他临床症状也起到作用。国产吡非尼酮治疗IPFⅡ期临床研究显示吡非尼酮较安慰剂在抑制IPF 患者FVC、FEV1、DLCO 等下降方面治疗作用明显，改善IPF 患者生活质量、日常行走能力、呼吸状况等方面疗效显著，不良反应可控[2]。目前推荐轻中度IPF 应用吡啡尼酮治疗延缓患者病情的发展，而近年来有学者研究表明吡非尼酮亦可改善重症IPF的肺功能，降低死亡率。但对于重度IPF 服用是否有效，还需要进行更大范围的研究加以证实。对于服用吡非尼酮是否安全，有研究显示吡非尼酮的不良反应可控，安全性高[3]。

2.2 尼达尼布的功效

目前尼达尼布已经获批在多个国家用于IPF 的治疗，Ⅱ、Ⅲ期临床研究证实对于轻、中度IPF 患者，该药能明显减缓患者肺功能下降速度，缓解病情发展[4]。近年来有韩国学者研究发现尼达尼布对于重症IPF 肺功能降低也有很好疗效，对于该结论，还需更多科学标准的临床研究证明。有Meta 分析结果显示尼达尼布用药可明显延缓IPF 患者的FVC 的年递减率，且尼达尼布对SGRQ 量表的症状评分、日常生活评分及活动评分改善显著[5]。国内学者荟萃分析表明，尼达尼布能还可改善患者血氧饱和度，使患者急性发作的次数减少[6]。

2.3 联合功效

虽然两种新型抗纤维化药物在临床试验中表现出了较好的疗效，然而这两种药物也只能改善患者的肺功能，疗效尚不能让人满意。国外研究表明，尼达尼布和吡非尼酮联合治疗的患者FVC 更好，证明尼达尼布联合吡非尼酮治疗可获得更好疗效[7]。国内临床研究发现乙酰半胱氨酸联合吡非尼酮以及泼尼松能更明显改善IPF 患者肺功能，患者的临床症状显著减轻，改善了患者的生活质量[8-9]。

3 吡非尼酮及尼达尼布化学合成的研究进展

3.1 吡非尼酮化学合成的研究进展

吡非尼酮化学合成一般都以2-氨基-5-甲基吡啶为原料，然后通过一系列的化学反应制得吡非尼酮。

安徽医科大学郭成[10]以2-氨基-5-甲基吡啶作为原料，经过化学反应重氮水解，得到5-甲基-2（1H）-吡啶酮，再经过N-芳基化反应，制得吡非尼酮。经质谱、光谱和核磁共振谱分析表明，吡非尼酮总收率为49.0%，药物纯度≥99.9%。该化学合成工艺药物收率高、纯度好、操作方法简单，是合成吡非尼酮比较好的工艺方法。

安徽省化工设计院李发等[11]以2-氨基-5-甲基吡啶为主要原料，经过重氮化反应、水解反应，得到5-甲基-2（1H）-吡啶酮，并在温和的化学反应条件下与溴苯发生C-N 偶联化学反应，得到吡非尼酮，该方法总收率大约65%，具有收率高、方法简单等特点。

浙江省医学科学院药物所马臻等[12]以2-氨基-5-甲基吡啶为主要原料，经重氮化和水解化学反应制得5-甲基-2（1H）-吡啶酮，在CuCl 催化条件下，再和碘苯发生N-芳基化反应，制得吡非尼酮，总收率50%左右。

3.2 尼达尼布化学合成的研究进展

尼达尼布药物化学结构比较复杂，化学合成方法也比较复杂，涉及的合成步骤和合成物质比较多。

华东理工大学赵菲熠[13]以N-甲基-4-硝基苯胺为原料，经氯乙酰化反应、取代反应和氢化还原反应，制得重要中间体物质N-（4-氨基苯基）-甲基-2-（4-甲基-1-哌嗪基）乙酰胺；再以4-氯-3-硝基苯甲酸为原料，经酯化反应、取代反应、氢化还原反应和环合化学反应，制得6-甲氧羰基-2-吲哚酮；经“一锅煮”反应，6-甲氧羰基-2-吲哚酮与原苯甲酸三乙酯和乙酸酐合成制得中间体1-乙酰基-3-甲氧基（苯基）亚甲烯基-2-氧代吲哚环-6-羧酸甲酯；N-（4-氨基苯基）-甲基-2-（4-甲基-1-哌嗪基）乙酰胺和1-乙酰基-3-甲氧基（苯基）亚甲烯基-2-氧代吲哚环-6-羧酸甲酯发生取代反应，同时脱除保护，经"一锅煮"反应，合成制得尼达尼布，总收率57.2%。

中国药科大学贾本立等[14]用间硝基苯甲酸甲酯和氯乙酸甲酯，混合反应，制得4-甲氧基羰基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯；4-甲氧基羰基甲基-3-硝基苯甲酸甲酯经催化氢化反应、乙酰化反应，与原苯甲酸三乙酯混合反应，制得重要中间体（E）-1-乙酰基-3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2-氧-2,3-二氢-1H-吲哚-6-羧甲酸甲酯；N-甲基对硝基苯胺经氯乙酰化反应、取代反应和催化氢化后，制得N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺；（E）-1-乙酰基-3-（乙氧基-苯基-甲烯基）-2-氧-2，3-二氢-1H-吲哚-6-羧甲酸甲酯和N-（4-氨基苯基）-N-甲基-2-（4-甲基哌嗪-1-基）乙酰胺经拼合，合成了尼达尼布药物，其总收率为22%，纯度为99.4%。

4 结语

新型抗纤维化药物吡非尼酮和尼达尼布是轻中度肺纤维化患者的适应证药物，二者的有效性及安全性已被证实，两种药物的发现为IPF 患者治疗带来了新选择，相信随着临床研究的累积，两种药物的应用会更加成熟。随着对IPF 发病机制不断探索，未来还会出现新的有效药物。多种药物联合使用将是治疗IPF 的新策略。