慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗的相关危险因素分析

杨雪卿，王 显

慢性心力衰竭是心脏疾病发展的终末阶段，主要临床表现为呼吸困难、乏力和体液潴留，是多数心血管疾病不可避免的结局，病人不仅存在心功能异常，同时病情严重程度决定病人的生存质量[1]。流行病学资料表明，我国慢性心力衰竭患病率为0.9%，预计未来10年慢性心力衰竭发病率将成倍增加[2]。慢性心力衰竭病人生存质量差，5年存活率与恶性肿瘤接近，有临床症状的病人5年死亡率高达60%[3]。利尿剂是治疗心力衰竭的基础用药之一，可降低左室充盈压，增加心排血量，减轻或消除心力衰竭症状，临床使用率达88%[4]。随着病情进展，部分病人使用足够剂量或大剂量的利尿剂后，水肿充血的症状仍未解除，这种现象称为利尿剂抵抗[5]。有研究表明，慢性心力衰竭病人利尿剂抵抗发生率为25%～30%[6-7]，长期大剂量使用利尿剂治疗的病人中，1/3出现严重水钠潴留，影响疗效及预后，并威胁病人生命安全[8]。本研究通过分析慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗的相关危险因素，对提高病人临床疗效及生存质量具有重要的临床意义，同时为临床医生选择最佳治疗方案提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年3月—2020年12月在北京中医医院顺义医院心血管科住院的慢性心力衰竭病人188例。

1.2 诊断标准 慢性心力衰竭符合Framingham诊断标准[1]：有冠心病病史，按照美国纽约心脏病协会(New York Heart Association，NYHA)[9]进行心功能分级。利尿剂抵抗参照Kramer标准[10]，即慢性心力衰竭病人在标准心力衰竭治疗基础上，口服利尿剂需求量(呋塞米>80 mg/d，或托拉塞米>40 mg/d，或布美他尼>2 mg/d)后24 h尿量仍<800 mL。

1.3 观察指标 根据文献资料和临床资料分析[11-12]，选择慢性心力衰竭发生利尿剂抵抗的可能相关因素。

1.3.1 临床资料 性别、年龄、体质指数(body mass index，BMI)、疾病史(高血压、糖尿病、高脂血症)。高血压史：所有病人均测量3次血压，高血压定义为收缩压>140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压>90 mmHg；糖尿病史：有明确的糖尿病专科诊断，正在服用口服降糖药或接受胰岛素治疗的病人；高脂血症史：有明确的高脂血症专科诊断，正在服用口服降脂药的病人。

1.3.2 临床检验、检查结果 平均动脉压(mean arterial pressure，MAP)、左室射血分数(LVEF)、N末端脑钠肽前体(N-terminal brain natriuretic peptide precursor，NT-proBNP)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、清蛋白(albumin，ALB)、尿酸(uric acid，UA)、血清肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、估算肾小球滤过率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血钠、血钾、水通道蛋白-2(aquaporin-2，AQP-2)。Hb、ALB、UA、Scr、BUN、血钠、血钾来自由北京中医医院顺义医院检验科检测的血常规、生化结果；MAP：MAP=舒张压+1/3脉压；LVEF：心脏超声检查于入院3 d内完成，血流多普勒超声指标均测量3个心动周期，取平均值，由专业心脏超声室医师完成，LVEF=(心室舒张末期容积-心室收缩末期容积)/心室舒张末期容积×100%；血浆NT-proBNP：抽取病人肘静脉血3～4 mL，加入含EDTA-2Na(Disodium Edetate)抗凝管中，以1 500 r/min(离心半径为9.7 cm)离心10 min，分离血浆，使用Beckman Coulter Access 2 诊断仪(美国贝克曼库尔特商贸有限公司)，应用Triage BNP 检测试剂(化学发光免疫分析法)检测血浆NT-proBNP水平；eGFR：应用CKD-EPI公式；尿AQP-2：采用无菌容器留取空腹首次小便，混匀后取15 mL，以1 000 r/min，15 min后取上清液于10 mL EP管，-20 ℃保存，酶联免疫吸附法测定尿AQP-2水平。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 根据是否发生利尿剂抵抗分为观察组(发生利尿抵抗，78例)与对照组(未发生利尿剂抵抗，110例)。观察组与对照组NT-proBNP、Hb、ALB、Scr、BUN、eGFR、血钠、AQP-2比较，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗的多因素Logistic回归分析 慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗为因变量(无=0，有=1)，危险因素赋值见表2。将单因素分析中差异有统计学意义的指标作为自变量，NT-proBNP、Hb、ALB、Scr、BUN、eGFR、血钠、AQP-2进行Logistic多元回归分析，结果显示：NT-proBNP、AQP-2升高，Hb、eGFR、血钠降低是慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗的独立危险因素。详见表3。

表2 危险因素赋值表

表3 多因素Logistic回归分析结果

3 讨 论

随着慢性心力衰竭病人大剂量利尿剂的使用，利尿剂抵抗发生率呈逐年升高趋势，利尿剂抵抗已成为临床研究的热点，根本原因是慢性心力衰竭水钠潴留的病理生理与肾脏利钠反应制动现象存在复杂的相互关系[13]。由于慢性心力衰竭病人利尿剂抵抗与总病死率、猝死和泵衰竭导致的死亡独立相关[14]，故临床应重视慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗的预防及治疗。

有研究显示，白细胞介素(IL)-6、IL-17、可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)、UA是慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗的影响因素[11]。本研究结果显示，NT-proBNP、AQP-2升高，Hb、eGFR、血钠降低是慢性心力衰竭发生利尿剂抵抗的相关危险因素。

NT-proBNP水平可反映心脏舒张末期容量负荷和心功能情况，判断慢性心力衰竭的严重程度[15]。NT-proBNP升高提示病人心力衰竭程度严重，利尿剂抵抗易出现在严重甚至终末期的慢性心力衰竭病人中。由于这类慢性心力衰竭病人出现全身器官血流灌注不足，肾脏血流灌注不足引起醛固酮释放，进一步加重水钠潴留，影响利尿剂作用；同时，慢性心力衰竭病人存在不同程度胃肠淤血、肠管水肿等状态，影响利尿剂的吸收，进而使利尿阈值提高，降低利尿效果。本研究结果显示，NT-proBNP升高是慢性心力衰竭发生利尿剂抵抗的危险因素之一。

本研究结果显示，eGFR降低是慢性心力衰竭发生利尿剂抵抗的危险因素。严重慢性心力衰竭病人多存在不同程度的肾功能损害，多由肾小球血流动力学异常、心排血出量过低或肾灌注压过低等引起。利尿剂是通过肾脏发生作用的，肾功能衰竭时，利尿剂药动学和药效学发生变化，利尿效应下降，最终产生抵抗。直接反映肾功能的指标中，eGFR较BUN、Scr可提供有关肾小管功能或损伤的更直接信息[16]。

低钠血症主要是由于慢性心力衰竭病人长期利尿，使自由水排出受损，引起远端肾小管钠盐转运减弱，从而发挥降低利尿作用。慢性心力衰竭病人伴有低钠血症提示生存率低，并且是病情进展的标志[17]。慢性心力衰竭病人出现贫血的常见病因是营养不良性贫血，主要是由于慢性心力衰竭病人需限制饮食，过度的饮食限制导致营养不良；同时，慢性心力衰竭病人胃肠蠕动及消化功能下降，亦导致营养成分吸收障碍，慢性心力衰竭病人多伴有慢性肾功能不全，由于促红细胞生成素生成不足导致肾性贫血，贫血引起脏器灌注不足，加重心功能恶化，肾脏血流减少，进而影响利尿剂效果[18]。低钠血症和贫血是慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗的危险因素，提示慢性心力衰竭病人应纠正低钠血症，加强营养等支持治疗以纠正贫血，也是预防及缓解利尿剂抵抗的有效措施。

本研究结果显示，AQP-2升高是慢性心力衰竭病人发生利尿剂抵抗的独立危险因素。AQP-2是调节肾脏水重吸收的重要因子，同时在调节机体水平衡中发挥着重要的作用。有研究显示，慢性心力衰竭病人肾组织AQP-2表达增高，且不同时期慢性心力衰竭病人AQP-2升高程度存在差异[19]。有研究表明，长期过度使用呋塞米，使血浆精氨酸升压素代偿性升高，通过上调肾脏AQP-2表达增加了肾脏集合管对水的重吸收，这种代偿机制可能是利尿剂抵抗的原因之一[20]。因此，尿AQP-2成为慢性心力衰竭水潴留监测和筛查的可靠指标之一，肾脏AQP-2表达下调，使水通道关闭，水重吸收减少，可能是纠正慢性心力衰竭病人水潴留、缓解临床症状、改善心脏功能的靶点之一。

多项研究显示，中心静脉压升高、低蛋白血症等因素是慢性心力衰竭发生利尿剂抵抗的危险因素[11-12]。本研究并未得到此结论，可能与观察病例数量有限、单中心研究有关，故为获得更准确的影响慢性心力衰竭发生利尿剂抵抗的危险因素，需扩大样本量进行多中心研究，收集丰富的临床资料，设计科学合理的研究，为降低利尿剂抵抗发生率提供有力的证据。

慢性心力衰竭发生利尿剂抵抗的危险因素复杂，多因素Logistic回归分析结果显示NT-proBNP、AQP-2升高、Hb、eGFR、血钠降低与其关系密切。因此，上述危险因素可预测慢性心力衰竭病人对利尿剂的反应情况；同时对相关危险因素予以合理干预，可能降低利尿剂抵抗发生率。