基于文献计量学的胆囊癌研究现状与热点聚类分析

叶宝龙，丁 凯，蔡忠良，朱奎宇，嵇 武,

(1.南方医科大学第一临床医学院附属东部战区总医院普通外科，江苏 南京，210002；2.东部战区总医院普通外科)

胆囊癌作为最常见的胆道恶性肿瘤，在我国，其发病率占同期胆道疾病的0.4%～3.8%，居消化道肿瘤的第6位，在全球已占到消化道肿瘤发病率的第5位[1]。资料显示，美国、加拿大等国的发病率呈下降趋势，而我国正处上升趋势[2-3]。胆囊癌恶性程度高，预后差，5年总生存率仅为5%[4]，严重影响了人类健康。各单位收治的胆囊癌病例数有限，发表的文章以回顾性分析为主，缺少对该领域的整体性、客观性分析。本研究收集近十年国内外代表性数据库收录的相关文献，采用文献计量分析与聚类分析的方法，探究该领域的国内外研究热点，有助于准确掌握该领域的研究现状，并探讨胆囊癌的下一步研究与发展方向。

1 资料与方法

1.1 检索方法 分别以“胆囊癌、胆囊肿瘤、Gallbladder Neoplasms、Gallbladder cancer”为关键词，检索万方、PubMed数据库，检索时间2010～2020年，万方数据库资源类型限定会议、期刊及学位论文。

1.2 主题词或关键词提取 使用书目共现分析系统对检索到的文献进行高频主题词或关键词提取[5]，并按照出现频次进行排序，生成相应的词篇矩阵。

1.3 聚类分析 聚类方法选用重复二分法，相似性函数选用余弦函数，判别函数选用I2。筛选聚类结果，分别测试3～10个聚类，依照使类内平均相似度尽可能高而使类间相似度尽可能低的原则，确定最佳的聚类数量，并对聚类结果生成可视化矩阵及可视化山丘图[6]。

1.4 聚类分析结果判读 可视化山丘图通过不同的体积、高度及颜色来体现聚类结果，山丘体积越大、高度越高，说明类内文献数量多，相似度越高；而丘顶颜色与类内标准差相关，其中以红色为低，蓝色为高，即丘顶颜色越红，表明聚类内研究内容越集中。

2 结 果

2.1 年发文量分布情况 2010～2020年每年发文量见图1。

图1 中英文数据库发文量对比

2.2 文献期刊分布情况 PubMed数据库中检索到的文献共分布于856本期刊，根据普莱斯定律，以发文量≥13篇的期刊为核心发文期刊，共46本(5.37%)，发文量最多的期刊为日本的《Gan To Kagaku Ryoho》,共81篇，占3.01%。万方数据库中检索到的文献共分布于621本期刊，其中核心发文期刊共60本(9.66%)，发文量最多的期刊为《中华肝胆外科杂志》，共88篇,占2.71%。

2.3 高频主题词内容 对检索结果应用书目共现分析系统进行词频统计，根据高频词阈值界定的方法[7]，选出高频主题词与关键词，见表1。

2.4 聚类分析结果

2.4.1 PubMed数据库检索结果 对高频主题词及副主题词进行双向聚类分析，最终确立7个聚类，绘制可视化矩阵(图2)及可视化山丘图(图3)。可视化矩阵图右侧为每个聚类包含的主要主题词及副主题词，可视化山丘图中“A-F”之后的数字如“21775275、23134201、20639849”代表文章的PubMed唯一标识码，是每个聚类内最具代表性的文章。

2.4.2 万方数据库检索结果 双向聚类分析后最终确立8个聚类，可视化矩阵(图4)及可视化山丘图(图5)，可视化矩阵图右侧为每个聚类包含的高频关键词。

2.4.3 PubMed数据库聚类分析结果 聚类F体积最大，聚类A体积最小，说明聚类F在研究数量方面最多，具体为：(1)聚类A研究内容较为分散，主要为胆囊癌的基础研究；(2)聚类B研究内容高度一致，主要为胆囊癌诊断及并发症；(3)聚类C研究内容比较一致，主要为胆囊切除方式与意外胆囊癌；(4)聚类D内容一致性非常好，主要为胆囊癌综合治疗；(5)聚类E研究内容较为一致，主要为胆囊癌的生物学行为、病理；(6)聚类F研究内容非常一致，主要为胆囊癌手术及预后；(7)聚类G研究内容最为离散，主要为胆囊癌的流行病学、病因学、影像学诊断。

2.4.4 万方数据库聚类分析结果 聚类9体积最大，聚类0体积最小，说明聚类9在研究数量方面最多，具体为：(1)聚类0与聚类1研究内容较为分散，主要为胆囊癌基础研究；(2)聚类2内容较为分散，主要为胆囊癌影像学诊断；(3)聚类3研究内容一致性好，主要为意外胆囊癌病例报告；(4)聚类4研究内容比较一致，主要为胆囊切除与意外胆囊癌方面；(5)聚类5研究内容一致性一般，主要为胆囊癌诊断；(6)聚类6研究内容比较一致，主要为胆囊癌的诊断与治疗；(7)聚类7研究内容十分一致，主要为胆囊癌手术与预后；(8)聚类8与聚类9研究内容高度一致，主要为胆囊癌的诊断、治疗及预后。

3 讨 论

3.1 文献特点分析 本研究采用文献计量分析的方法分析近十年胆囊癌领域的国内外研究热点。结果显示，十年间国内、外发表的文献数量均在小幅度波动，其中PubMed数据库发文量最多在2014年，为354篇，万方数据库在2012年，为453篇，两者均在2020年发文量最少，这可能与2020年全球疫情发生有关。PubMed数据库在发文量方面，美国共发表631篇，占发文总量的23.45%，在这个领域十分突出。万方数据库发文量较多的机构有上海交通大学(143篇，占15.84%)、西安交通大学(92篇，占10.19%)、第二军医大学(74篇，占8.19%)，作者有刘颖斌(49篇)、全志伟(35篇)、耿智敏(34篇)。

表1 中英文数据库检索结果高频关键词

3.2 研究热点分析 聚类分析结果显示，对于意外胆囊癌、诊断及手术，国内外均有大量文献报道，不同之处在于国外对胆囊癌基础研究及综合治疗逐渐重视，为新的研究热点。

3.2.1 意外发现胆囊癌 PubMed数据库聚类C、F及万方数据库聚类3、4这方面报道较多。随着腹腔镜胆囊切除术的广泛应用，意外发现胆囊癌处于逐渐增加的趋势，其发生率为0.2%～2.1%[8]。与其他实体肿瘤相比，“意外发现”似乎在胆囊癌中尤为常见。由于缺乏典型的临床症状及特异性肿瘤标志物，胆囊癌早期诊断仍比较困难，目前应用较多的为多项肿瘤标志物，如CA19-9、癌胚抗原、CA242等，联合B超、CT等多种影像学检查，但总体上效果仍不理想。胃肠道肿瘤通过建立广泛认可的评分系统来筛选风险人群，以扩大早诊早治覆盖面，胆囊癌能否建立类似的评分机制，提高医患双方关于胆囊癌的早癌意识及早诊率，预防“意外”的发生，是改善预后的关键。

图2 胆囊癌PubMed数据库相关文献可视化矩阵

图4 胆囊癌万方数据库相关文献可视化矩阵

3.2.2 胆囊癌的微创手术 基于TNM分期的外科手术是治愈胆囊癌的唯一方法，研究报道比较分散，聚类B、C、F及聚类7、8、9为这方面的研究。近年，AJCC第8版对T2期(分T2a腹腔侧、T2b肝脏侧)及N分期(依据阳性淋巴结数量)[9]、CSCO专家共识(2019)及胆囊癌诊断和治疗指南(2019版)均进行了更新。这些指南均强调手术的规范化，近年的进展主要表现在胆囊癌的微创手术方面，腹腔镜、机器人手术的相关报道逐渐增多，应用内镜、术中超声等方法，精确分期，早期胆囊癌行腹腔镜手术是安全、可行的[10-11]，并且小样本回顾性研究证实腹腔镜下的淋巴结清扫、肝部分切除、胆道重建的总体效果与传统手术相当[12-14]。意外胆囊癌的二次手术以往采用传统开放手术，近年也有二次手术采用腹腔镜的报道[12,15]。此外，随着精准化理念的兴起，3D成像、术中荧光导航等新技术的应用，也能加快对腹腔镜手术经验的积累，提升手术安全与治疗效果。与其他消化道肿瘤不同的是，胆囊癌的可切除、临界可切除、局部进展期定义比较模糊，导致临床医生的主观因素直接影响手术方式，这导致不同单位报道的手术效果差异较大。聚类F中Haga等构建的E-PASS模型，对病情术前风险、手术创伤进行综合评价，通过评分客观评价，对预测能否手术、手术方式的制定及预后的判断具有一定意义[16]。

图5 万方数据库聚类分析山丘图

3.2.3 胆囊癌基础研究 肿瘤发生发展的基础是基因突变，但关于胆囊癌的发病机制目前了解仍有限，近年关于胆囊癌基础研究的不断深入，与之相关的癌基因逐渐被报道，如Tp53、K-Ras、EGFR、ERBB等。聚类A中新研究结果表明，胆囊癌患者中ERBB基因过表达为9.8%～12.8%，不仅可促进肿瘤增殖与转移，还可通过影响其他通路(如MAPK通路)或靶点，如程序性死亡受体-1(programmed death 1，PD-1)，导致肿瘤进展[17]。针对热休克蛋白90(heat shock protein 90，HSP90)的研究发现，HSP90分子伴侣是多种基因如Tp53、ERBB、EGFR等的主要调节因子，表明HSP90具备抑制多种致癌通路的潜力[18]，深入探讨胆囊癌与HSP90之间的关系，是今后研究的一个方向。借助新技术如单基因测序、全外显子测序等，强化多学科交叉合作，以加快对胆囊癌细胞微环境的认识，了解各靶点基因之间的相互作用，发现特异性诊断标志物。也有少量胆囊癌类器官模型的报道，探索其在药物筛选、机制等方面的作用。

3.2.4 胆囊癌的综合治疗 基础研究的进展为综合治疗提供理论支持，聚类D、6是这方面的研究。由于多数患者就诊时胆囊癌已处于进展期，单纯手术对患者受益有限，规范化手术辅以放疗、化疗、免疫及靶向的综合治疗尤为重要，个性化、精准化是未来治疗的趋势。胆囊癌对放疗不敏感，但随着新型放疗技术如三维适形放疗、立体定向体部放疗、125I腔内放疗[19-20]等的出现，胆囊癌的放疗重新受到关注。胆囊癌化疗的研究虽然较多，但由于用药方案不一致、患者入组标准及特征的差异，使相关研究之间的疗效比较变得困难。目前一线治疗方案为吉西他滨+顺铂，吉西他滨、顺铂+紫杉醇有望成为胆道肿瘤下一个标准治疗方案[21]。基于分子靶点的免疫、靶向治疗在其他实体肿瘤取得的经验也给胆囊癌的治疗提供了方向，既往研究认为，PD-1单抗在PD-1阴性的胆囊癌患者中效果不明显;而最新研究发现，PD-1单抗药物帕博利珠无论PD-1表达情况如何，均能提供持续的抗肿瘤效应[22-23]。在其他恶性肿瘤中，联合细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4与PD-1在晚期患者中的效果优于单药治疗，其在胆囊癌中是否如此，需进一步研究明确。针对ERBB基因的多种靶向药物也已进入临床试验，治疗效果令人期待[24]。多药联合带来的效果不可否认，但其潜在的全身毒性、促进耐药，甚至促进疾病的进展也不容忽视，因此匹配靶点、制定个性化方案尤为重要。

胆囊癌的治疗需要借助大数据、人工智能等新技术方法，汇集手术、化疗、靶向、免疫的多模式综合治疗是胆囊癌治疗的方向。2018年成立的中国胆囊癌研究小组，正在进行胆囊癌的单病种、全国性、多中心研究(NCT04140552)，将对我国胆囊癌的诊治起积极的推动作用。