儿童髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体相关疾病临床分型及治疗进展

刘娜，刘晓鸣

髓鞘少突胶质细胞糖蛋白(MOG)抗体引起的CNS脱髓鞘疾病(ADS)是近年来神经领域研究的热点，认为MOG抗体引起的ADS是不同于多发性硬化(MS)和视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)的独立疾病谱，具有独特的病理学改变，建议使用术语MOG抗体相关性疾病(MOGAD)来描述[1]。MOGAD谱系一直在不断扩展中，在儿科患者中尤为显著，典型临床表型包括急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、视神经炎(ON)和/或横贯性脊髓炎(TM)，复发表型包括ADEM后一或多次发作的ON(ADEM-ON)，多相播散性脑脊髓炎(MDEM)或复发性视神经炎(RON)，还有少见的脑炎样表型、白质营养不良样表型以及其他不可分类的表型，增加了其异质性[2]。目前尚无用于治疗小儿MOGAD的循证治疗方案，当前方案多源自其他CNS脱髓鞘疾病，且大多是针对特定中心的[3]。因此，本文重点就儿童MOGAD的临床分型及治疗进展进行综述如下。

1 致病机制

MOG是Ig超家族的糖蛋白，代表髓鞘的次要成分(0.05%)，但它是少突胶质细胞成熟的重要表面标志物，因为它的表达与髓鞘形成过程平行[4]。尽管对MOG抗体与ADS进行了多年的研究，但其致病机制仍不明确。

啮齿类动物模型研究[5]显示，MOG特异性B和T细胞受体的转基因小鼠会自发发展ON和自身免疫性脑脊髓炎(AE)；在转基因MOG-IgG小鼠模型中观察到类似ADEM的广泛静脉血管周围浸润和脱髓鞘[6]；此外，还发现MOG抗体可以引起单核细胞向大脑的浸润增加，IL-6、补体C5介导的神经损伤也在MOGAD疾病活动中的关键作用[7]。人体病理学研究[8]表明，MOGAD患儿CD4+T浸润占优势，反应性星形胶质细胞增生，水通道蛋白4(AQP4)表达增加，并且皮质髓质交界区和白质区域的脱髓鞘较为多见。

2 临床表型及分类

仅从临床症状上,MOGAD可呈现ADEM、AQP4-IgG阴性NMOSD或非典型MS样表现,又可以为局限性的ON或TM(图1)。病程分单相型和复发型。

图1 MOGAD表型以及与其他ADS在临床表现方面的关系示意图[1]

2.1 典型临床表型 研究[9]数据显示，儿童MOGAD起病时常见的临床表型为ADEM(46%)、ON(30%)、TM(11%)和AQP4-IgG阴性的NMOSD(4%)，这些共同构成了儿科MOGAD所有表型的90%以上。且ADEM在年幼儿中常见，ON和/或TM在年长儿更为常见，这种双峰分布的界点大概在九岁左右[10]。

2.1.1 ADEM表型 ADEM是小儿MOGAD最常见的临床表型。与没有MOG抗体的患儿相比，MOG-ADEM患儿CSF白细胞偏高，更易发生脊髓受累，伴有癫痫的风险也偏高，但出现情绪或行为问题的频率要低[11]。尽管MOG-ADEM多呈单相病程，通常以运动功能的恢复为基础，长期预后良好，但仍存在复发及遗留长期认知障碍的风险[12]。

2.1.2 ON表型 MOG-ON患儿主要是13～18岁的青少年。与AQP4-ON以及MS-ON患儿相比，MOG-ON发病时视力损伤程度相当，最低视力(VA)小于0.1，但其功能性视觉恢复良好，明显优于AQP4-ON，与MS-ON相当[13]。MOG-ON患儿多见双侧视神经受累，尤其是视神经前段，常有视盘水肿(60%～90%)，而MS-ON多为单侧病变，AQP4-ON患儿更易发生视交叉和视束受累[14]。MOG-ON还具有复发率高、复发周期短的特点，其复发的临床表型将在以下文中更详细地阐述。

2.1.3 TM表型 孤立性的 MOG-TM仅覆盖了小儿MOGAD的一小部分，关于这种罕见表型的文献报道也很少，尚没有针对有和无MOG抗体TM患儿的研究比较。但对包含成人和儿童的MOG-TM(TM作为孤立性或者多灶性疾病表现的一部分)患者回顾性研究发现，MOG-TM通常会在发作时引起严重的损害，包括运动、感觉和尿便障碍[15]。与MS患者相比，MOG-TM通常患有长节段的TM，此外圆锥体受累可将MOG-TM与AQP4-IgG阳性患者区分开[16]。尽管患者运动恢复良好，但存在潜在的复发风险，并且残留部分尿便功能障碍也是常见且重要的特征[15]。

2.1.4 NMOSD样表型 AQP4-IgG阳性NMOSD(AQP4-NMOSD)在儿科患者中很少见，但MOG-NMOSD样表型相对常见[17]。儿童MOG-NMOSD样表型典型特征是同时具有ON和TM，而AQP4-IgG阳性NMOSD患儿不会同时出现[18]。伴有脑干受累的最后区综合征(APS)是AQP4-NMOSD的典型特征，在成年MOG-NMOSD样表型中也有可能出现，但在儿童MOG-NMOSD样表型中非常罕见[18]。这两种抗体相关疾病的临床差异归因于其不同免疫机制，AQP4抗体靶向星形胶质细胞，而MOG抗体靶向少突胶质细胞[19]。

2.2 复发表型 近期随访时间较长的研究[20]表明，一部分MOG抗体阳性患儿可出现多相病程，与转换为血清阴性状态的患儿相比，血清持续阳性的患儿复发风险更高(38%vs.13%),此外，大年龄组患儿也更易出现复发。近期欧洲儿科合作共识小组[3]将MOGAD的复发进行明确定义：出现新的临床发作并伴有放射学证据(取决于MOGAD的亚型)，在上一次急性发作后至少1个月后出现(ADEM患者中超过3个月)。

2.2.1 MDEM表型 ADEM通常是单相的，但也存在复发可能性，其复发形式称为MDEM，几乎所有MDEM患儿都是MOG抗体相关的[11]。重要的是，在急性期(3个月)内出现新的症状要认识到是“发作”的可能性，并不是真正的复发。

2.2.2 ADEM-ON表型 ADEM-ON表型指最初有ADEM表现的儿童亚组，在急性期(3个月)后继续出现脱髓鞘发作，并仅限于视神经[21]。像 MDEM表型一样，ADEM-ON表型罕见，且大多数为MOG抗体阳性[22]。ADEM-ON患儿临床异质性较大，复发次数及复发间隔时间跨度较大，其视觉残留缺陷与复发次数无关[22]。

2.2.3 RON表型 RON是成年人MOGAD最常见的复发表型。但在儿童期，ON复发的最终诊断可能是ADEM-ON表型，复发的NMOSD样表型或RON表型[14]。研究[23]证实，MOG阳性较MOG阴性的ON患儿复发率高。与其他复发性MOGAD患儿相比，RON患儿复发次数相似，但首次复发的时间略长，并且往往有较好的预后[21]。

2.2.4 复发NMOSD样表型 发作时表现出NMOSD样表型的患儿在疾病过程中可能会进一步复发，主要是ON或同时ON和TM[21]。此外，最初表现为孤立ON或TM的患儿可能在随后的复发中转化为复发NMOSD样表型[18]。最后，一些ADEM的患儿由于进一步复发，同时出现ON和TM，或者ON和TM的连续复发，也可转化为该表型[21]。来自NMOSD的儿童队列研究[18]发现，仅一半MOG阳性的患儿复发，而AQP4阳性的患儿为100%。

2.3 新发现和无法分类的表型 由于在这一领域的不断研究，MOG抗体新的表现形式不断被发现，从而扩大了MOGAD的疾病谱。这些疾病表现总体上很少见，主要包括(复发性)脑炎型，脑白质营养不良型、与其他自身抗体并存的重叠综合征和无法分类的临床表型。脑炎型患儿通常会出现癫痫发作，引起皮质受累，同时或随后具有脱髓鞘的临床和/或放射学特征[24-25]。脑白质营养不良型更易出现的小年龄组的患儿中，并且脑部受累也更显著[26]。重叠综合征主要在抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎患儿中，与MOG抗体阴性的抗NMDAR脑炎相比，其复发率更高[27]。此外，还存在一些无法分类的临床表型，突显了对更新的MOGAD术语的需求。

3 治疗

儿童MOGAD同其他ADS相比，具有自身的临床特征和生物学差异，表明它是独立的疾病谱系，应区别对待。迄今为止，国内尚无用于治疗小儿MOGAD的正式临床指南，而当前的治疗策略在很大程度上是针对特定中心的，或者借助其他自身免疫性疾病的经验，甚至参考成人的共识。下文将针对当前儿科MOGAD中的急性和维持性治疗文献进行概述。

3.1 急性期治疗 尽管急性期治疗似乎对MOGAD的病程无影响，但急性期的有效治疗是必须的，为了避免长期残留症状[26]。急性治疗方案包括静脉注射甲泼尼龙(IVMP)，有或没有口服泼尼松过度，静脉注射免疫球蛋白(IVIG)和血浆置换(PLEX)[26]。

3.1.1 IVMP治疗 大多数小儿MOGAD在急性发作(首次发作或复发)时均接受了治疗大剂量IVMP，一般给予20～30 mg/(kg·d)(最大1 g/d)，持续3～5 d[3]。在IVMP之后，是否口服糖皮质激素维持存在分歧，因为其预防复发的有效性仍然不确定[28]。如果选择口服泼尼松来维持急性治疗的益处，推荐起始剂量为1～2 mg/(kg·d)，最大剂量为60 mg/d，持续1～4周，然后逐渐减少至0.5 mg/(kg·d)或更少，以避免不良反应[3]。当泼尼松剂量<0.5 mg/(kg·d)和停药后，应密切监测临床症状，因为在此期间已有频繁复发的报道[14]。IVMP对一些患者无效或者反应不足，通过IVIG或PLEX进行升级治疗是必要的。

3.1.2 IVIG治疗 大剂量IVIG的免疫调节和抗炎作用剂量解释了IVIG在各种炎性疾病中的广泛应用。总体而言，IVIG不良反应小，并在小儿患者中也普遍耐受[26]。如果患儿IVMP使用3 d后仍无反应，或5 d后患者残留症状无明显改善，应使用IVIG升级治疗，1～5 d的总剂量为1～2 g/kg[不超过1 g/(kg·d)]，大多数建议5 d[26]。

3.1.3 PLEX治疗 PLEX的治疗目标是降低致病因子的循环水平以阻止疾病进展，是MOGAD急性期治疗中的既定升级治疗[26]。在患有严重疾病负担(即ON导致失明和TM导致截瘫)的患者中，一般建议最多使用5个周期的PLEX[29]。没有数据可以比较急性期IVIG和PLEX的治疗反应。但是，与PLEX相比，IVIG具有更少的不良反应，并且给药更容易，这就是为什么IVMP紧随其后是IVIG的原因。另一方面，如果在给予IVIG后考虑使用PLEX，则应明确IVIG的治疗无效，否则PLEX意味着放弃IVIG治疗效果；PLEX在IVIG治疗之前的优势在于，如果治疗反应不足，IVIG可以在PLEX治疗后无潜伏期地给予[3]。

3.2 维持治疗 目前用于儿童复发型MOGAD的维持治疗包括多种免疫抑制剂，如硫唑嘌呤(AZA)、吗替麦考吩酯(MMF)、利妥昔单抗(RTX)、IVIG和糖皮质激素维持等。

3.2.1 维持期治疗开始时机 由于每次复发都有潜在的累积作用，导致长期预后不良，因此一般在首次复发时考虑维持治疗[30]。在第一次复发之后开始维持治疗也有以下例外情况：(1)初次急性发作期恢复差的患者(主要是TM或ON患者)；新的疾病活动可能会造成瘫痪或者失明等灾难性的后果，因此在急性期恢复不佳时即可开始维持治疗，以防止复发[3]。(2)初次发作与首次复发之间间隔较长的患者(>18个月)，以及在急性治疗后具有良好的康复患者。有报道[21]称，即使没有维持治疗，部分MOGAD复发患者也具有长期稳定的病程，直到下次复发为止，因此在这些患者是否使用维持治疗应当加以权衡。

3.2.2 维持治疗方案选择 AZA通过抑制淋巴细胞分化起到抗增殖作用，儿童推荐剂量为2～3 mg/(kg·d)，口服给药，需要3～6个月才能完全起效[31]。MMF抑制从头鸟苷核苷酸合成对B和T淋巴细胞具有选择性的抗增殖作用，儿童推荐剂量为650 mg/(m2·d)，口服给药，也需3～6个月完全起效[32]。高剂量IVIG常用于急性治疗方法，而每月应用也可作为复发的维持治疗[21]。RTX定向对抗人B细胞表达的CD20分子，损伤体液免疫，儿童推荐给药方案包括诱导治疗和巩固治疗，诱导治疗方法为375 mg/(m2·次)，静脉给药，每周1次，给药2～4周；巩固治疗一般每6个月给药一次，或者根据对CD19+B细胞的结果(第3、4和5个月检测)进行给药，如果B细胞较早出现(≥10×106个细胞/升)，则应缩短重新给药时间，剂量也是375 mg/(m2·次)[3,33]。糖皮质激素维持治疗具有免疫抑制和多种抗炎作用，可减少MOGAD复发，但也可能导致多种不良反应(可能是永久性的)，因此糖皮质激素的用法、用量和持续时间仍存在争议[14]。一般推荐在AZA或MMF进行维持治疗时应附加治疗，口服小剂量泼尼松(每天或隔天1次)，或每月以IVMP脉冲形式应用，应用3～6个月，以弥合AZA或MMF的起效潜伏期[34]。开始维持治疗时，应根据药物不良反应和患者的喜好(口服或静脉给药)选择以上治疗方式。

3.2.3 维持治疗升级 为了防止MOGAD进一步复发引起的残障累积，如果维持治疗失败，须考虑升级治疗，逐步升级治疗主要为RTX和IVIG合并，最终添加口服糖皮质激素[3]。但对每个复发MOGAD患儿应进行单独的权衡，需考虑年龄、表型、症状的严重程度、临床病程、治疗史以及患者的依从性等因素。

3.2.4 维持治疗停止时机 一般而言，建议在疾病稳定两年且无复发情况下逐渐降低治疗等级直至停止[3]。疾病稳定与否需进行标准化评估程序，涉及视觉、运动、自主神经和认知等多个领域[3]。如果患儿在维持治疗病情稳定后停药而遭受复发，维持治疗应再次重新开始；由于个人原因，例如维持治疗有明显的不良反应，可以适当更早停止维持治疗；此外，如果先前的病程复发频率高且预后较差，则应考虑适当延长当前的维持治疗[3]。

3.3 新药临床试验 其他单抗生物制剂：包括托珠单抗(Tocilizumab)、依库珠单抗(Eculizumab)、奥法木单抗(Ofatumumab)以及那他珠单抗(Natalizumab)等。研究[35]显示，托珠单抗作为一种针对IL-6受体的人源化抗体，成功使数例多种免疫抑制剂治疗失败的MOGAD病情得到控制。既往临床试验[36]已证明补体C5抑制剂依库珠单抗可成功用于治疗AQP4-IgG阳性的NMOSD患者，成为首批用于NMOSD的药物；该研究显示补体C5也参与MOGAD的致病机制，因此依库珠单抗亦有望应成为MOGAD治疗的候选药物。奥法木单抗是一种完全人源化的抗CD20单克隆抗体，与RTX相比，其与CD20结合的亲和力更高，可清除在细胞表面表达CD20阳性的B淋巴细胞。有个案[29]报道其能够减少MOGAD的复发，但其确切的疗效尚处于临床研究阶段。那他珠单抗作为一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向作用于T细胞，与α4β1-整联蛋白结合并阻断其与血管内皮细胞黏附分子1(VCAM-1)的结合，进而阻止外周林巴细胞向CNS的迁移，从而防止急性脱髓鞘复发，目前已被用于MS的二线治疗。但目前研究[21]显示其对MOGAD患者无效，甚至使病情恶化，不推荐使用。

4 总结与展望

综上所述，MOGAD目前致病机制尚不明确，患儿临床表型复杂，具有年龄依赖性，在随访期间表型可能会发生变化，呈现流动的疾病谱。多数呈单向型病程，预后良好，但少部分会出现一次或者多次复发，遗留不同程度的后遗症。目前治疗方案包括急性期治疗和复发维持治疗，但方案主要基于回顾性和观察性研究以及专家共识。未来需要研发新的生物标志物和通过新兴的成像技术来更好地了解这种疾病的病理生理学。并且对MOGAD患儿进行前瞻性研究及建立标准化的评估程序，以便为每种表型找到最佳治疗时机和最有效的治疗方案。