神经元核内包涵体病9例临床特点分析

陈博，陈立杰

神经元核内包涵体病(NIID)是一种罕见的缓慢进展性神经系统变性疾病，其特征为广泛存在于CNS和周围神经系统以及其他器官组织细胞核内的嗜酸性透明包涵体。既往只能通过尸检明确诊断，2011年首次通过皮肤活检发现患者的成纤维细胞、汗腺细胞和脂肪细胞核内有嗜酸性包涵体存在，从而使NIID的生前诊断率明显提高[1]。本文回顾性分析了郑州大学第一附属医院2019年5月至2021年5月收治的经皮肤活检确诊的9例成人型NIID患者的临床资料，探讨其临床特点，提高对该病的认识。

1 临床资料

1.1 一般资料 见表1。9例NIID患者均经皮肤活检确诊。其中男3例，女6例，男女比例为1∶2；平均年龄(59.67±3.73)岁；均成年起病，病程1周至7年。

1.2 临床表现 见表1。本组患者症状主要包括认知障碍(6/9)，肢体无力(5/9)，排尿障碍(5/9)，共济失调(3/9)，意识障碍(3/9)，恶心呕吐(2/9)，肢体震颤(2/9)，肢体麻木(2/9)，头痛(1/9)，耳部炎症(1/9)。

1.3 辅助检查 见表2、图1～3。9例行血常规、血生化等实验室检查，其中4例炎症指标升高，2例低血钾；4例行CSF检查结果正常。9例行ECG检查，其中6例心律失常。2例行EEG检查均示中度弥散性异常。4例(例1、例6、例7、例8)行EMG检查均出现运动神经传导速度减慢，其中3例(例1、例7、例8)均伴感觉神经传导速度减慢，例7还伴双眼p100波潜伏期延迟，例8还伴交感神经皮肤反应缺失。3例行尿动力检查均示逼尿肌无收缩。9例行泌尿系超声检查示其中4例尿潴留。9例行头颅MRI检查，DWI序列均可见皮髓交界区曲线样高信号，从额叶向后延伸，例4还累及胼胝体膝部，例9还累及胼胝体压部、双侧外囊；T2WI/Flair序列均可见双侧大脑白质对称性高信号，部分累及胼胝体(例3、例4、例5、例7、例9 )、双侧基底节区(例5、例7、例9)、双侧丘脑(例5)、双侧小脑半球(例7、例9)、双侧外囊(例6)；7例脑萎缩；3例行增强扫描未见强化。5例行基因检测均存在NOTCH2NLC基因5′非翻译区域GGC重复扩增突变，重复次数为93～177次。9例均接受皮肤活检且均发现部分汗腺细胞、脂肪细胞及成纤维细胞HE染色可见核内嗜酸性透明包涵体，泛素染色可见核内阳性颗粒。

图1 例5患者头颅MRI表现。A：双侧对称广泛的白质病变，T2呈高信号；B：双侧侧脑室扩大，双侧脑沟脑裂增宽加深；C：双侧额顶叶皮髓交界区DWI曲线样高信号 图2 例6患者头颅MRI表现。A、B：双侧对称弥漫的白质病变，T2/Flair呈高信号；C：双侧额顶枕叶皮髓交界区DWI曲线样高信号

表1 9例NIID患者的基本临床资料项目例1例2例3例4例5例6例7例8例9年龄(岁)447664486856486370性别女女女男女女男男女病程7年3年3周2个月10个月7年7个月4年1周认知障碍+++--+++-肢体无力+-+-+-+-+排尿障碍++--+-++-共济失调--+-+-+--意识障碍++-----+-恶心呕吐++-------肢体震颤-------++肢体麻木+-----+--头痛---+-----耳部炎症-----+--- 注:+为存在该症状;-为不存在该症状

表2 9例NIID患者的辅助检查资料项目例1例2例3例4例5例6例7例8例9血常规++---+-+-血生化++-------CSF检查--/-///-/ECG++++--++-EEG////+//+/EMG+////+++/尿动力检查/////+/++泌尿系超声+---+-++-头颅MRI检查 DWI+++++++++ T2WI/Flair高信号+++++++++ 脑萎缩+++++--++皮肤活检+++++++++NOTCH2NLC基因5′-非翻译区域GGC重复次数////17712212793109 注:+为该项检查结果异常;-为该项检查结果无异常;/为未进行该项检查

1.4 治疗与预后 所有患者均予以营养神经等对症支持治疗，除例2患者经治疗后仍意识模糊且肺部感染，以气管切开状态转入下级医院，其余患者症状一定程度上改善，但未完全缓解。8例随访至2021年8月(平均14个月)，4例患者(例4、例6、例8和例9)症状无明显变化；2例患者(例5和例7)肢体无力较前缓慢加重；1例患者(例3)记忆力较前下降；1例患者(例1)出院后意识障碍发作明显较前频繁，遂口服泼尼松60 mg并缓慢减量至小剂量维持治疗，10个月未再发生意识障碍。例2失访。

图3 例7患者皮肤活检。A：细胞核内存在嗜酸性透明包涵体(HE染色，×1 000)；B：泛素染色示细胞核内阳性颗粒(×1 000)(右上角小框内为箭头指示部位进一步放大的图像)

2 讨 论

NIID是一种缓慢进展的神经系统变性疾病，通常慢性或亚急性起病，男女比例约为1∶2，根据是否有家族聚集现象分为散发型与家族型，根据发病年龄可分为婴幼儿型、青少年型以及成人型，我国以成人型NIID为主。MRI、皮肤活检以及基因检测可协助诊断，但目前NIID的病因和发病机制尚不明确。

成人型NIID患者临床症状复杂多变，具有异质性，其中发作性意识障碍具有重要提示意义[2-3]。本组患者主要表现为痴呆、肢体无力、发作性意识障碍、排尿障碍、共济失调等，其中3例患者(例1、例2和例8)起病约3年后出现发作性意识障碍，例1患者症状多次于月经1 d时发生，且发作前均存在发热及短暂的肢体麻木，例8患者发作前也存在发热现象，实验室结果示炎症指标升高，而例3患者有恶心呕吐的前驱症状伴低钾血症，提示发作性意识障碍多于NIID起病数年后出现，感染、水电解质紊乱、激素水平变化可能为其诱发因素，可存在发热、肢体麻木、恶心呕吐等前驱症状。NIID患者的意识障碍多于数天内好转，但本组例2患者在剧烈恶心呕吐后反复发作意识障碍，住院期间清醒与嗜睡、昏睡状态相交替，且意识障碍时间逐渐延长，后持续意识模糊无好转，辅助检查示顽固性低钾血症及肺部严重感染，提示水电解质紊乱和感染还可能加重患者意识障碍的持续时间甚至造成不良预后。本研究中4例行EMG检查均显示周围神经病变，其中仅2例存在肢体无力、麻木，说明周围神经系统损害在NIID中较为常见，并可能存在亚临床损害。NIID患者还可存在明显的自主神经系统受损症状，本组患者中多例出现排尿障碍、心律失常，且有患者EMG发现交感神经皮肤反应缺失，提示交感神经反射通路阻断或中枢传导通路完全抑制。有文献[4]报道仅表现为自主神经系统症状的NIID病例，而本研究以自主神经系统症状发病的患者随着疾病长期发展也会出现CNS表现。此外还有患者表现为头痛症状、假性肠梗阻、耳部炎症等症状，在疾病初期易误诊或漏诊。有文献[5]称只表现为头痛时可不伴有头颅MRI的异常。本组表现为头痛的患者由典型的偏头痛症状发展为持续性头痛，后行头颅MRI检查已存在明显异常。

成人型NIID的特征性影像学表现为DWI序列上位于大脑皮髓交界区的曲线样高信号，由额叶向后延伸，即“飘带征”[2,6-7]。本组9例患者DWI序列均存在此种改变，其中2例同时存在胼胝体、1例同时存在双侧外囊弥散受限，大多对称，也可不对称。尽管“飘带征”为NIID的一个特征性影像学表现，但可能只出现在疾病晚期或某些特定时期。有学者[8-9]提出以额叶病变为主的白质脑病可能是NIID早期更为敏感的诊断指标。本组病例T2/Flair序列均显示双侧大脑对称的弥漫性白质病变，以额叶、侧脑室旁、放射冠、半卵圆中心为主，部分病例还累及到胼胝体、外囊或小脑半球。此外，脑萎缩也是NIID常见影像学改变之一，尤其在儿童或青少年起病的患者中可能是唯一改变[10-11]。

既往只能通过尸检确诊NIID，后发现直肠活检也可起到诊断作用[12]。近年来逐渐证实皮肤活检对NIID患者生前诊断的重要性[1-2]。本组所有患者行皮肤活检示部分汗腺细胞、脂肪细胞及成纤维细胞HE染色可见核内嗜酸性透明包涵体，泛素染色显示核内阳性颗粒。关于包涵体的形成时间和过程目前仍不完全清楚，有患者在出现神经系统症状后行MRI怀疑NIID，而对其12年前肾穿刺活检留下的标本进行检测表明当时组织细胞中已有嗜酸性包涵体存在[13]。然而皮肤活检阴性不能完全排除NIID，国外有个案[10]报道患者生前皮肤活检未发现嗜酸性核内包涵体但尸检证实NIID。本研究在搜集病例过程中也发现部分患者影像和临床症状均符合NIID但皮肤活检阴性，因此高度怀疑NIID的患者必要时可重复进行不同部位的皮肤活检或进行直肠活检，以防漏诊。

2019年我国学者[14]首次报道了NIID与NOTCH2NLC基因5′非翻译区域GGC序列重复扩展突变的相关性。正常情况下该序列重复次数不超过40次，超过60次会被认为具有致病性，且不同重复次数的GGC序列在一定程度上决定患者的临床表型[14-17]。但少数帕金森综合征、Alzheimer’s病、额颞痴呆、特发性震颤、多系统萎缩等神经系统变性疾病中也检测到相同突变[14-15,17]。本组9例中有5例行基因检测且均符合此种突变，结合患者的临床、影像学表现及皮肤活检结果，有助于明确NIID诊断。

NIID需与脆性X染色体相关震颤/共济失调综合征(FXTAS)、多系统萎缩、克雅病、可逆性胼胝体压部病变综合征、代谢性脑病等多种疾病进行鉴别，其中最易与FXTAS混淆。FXTAS的致病基因为FMR1，表现为CGG序列异常重复扩增，临床上可显示与NIID相似的症状以及核内包涵体，且有研究者[18-19]发现FXTAS甚至也能出现大脑皮髓交界区的DWI高信号，但尚未证实FXTAS患者可皮肤活检阳性。因此皮肤活检与基因检测对诊断NIID至关重要。

NIID尚无有效治疗方法，主要为对症支持治疗。有文献[3,8]报道在表现为脑病的病例中短期使用大剂量糖皮质激素冲击可能减轻脑水肿、改善意识状态，但应用效果并不确切。本研究中患者住院期间均未予以糖皮质激素治疗，随访过程中绝大多数患者病情无明显变化或进展缓慢。而例1患者出院后意识障碍发作频繁，10个月前开始接受糖皮质激素治疗，口服泼尼松片60 mg逐渐减量至20 mg维持治疗，糖皮质激素使用期间意识障碍未再发作，提示长期小剂量糖皮质激素的使用可能起到降低意识障碍发作频率的作用，但相关机制并不清楚。既往对NIID患者尸检[11]显示脑白质广泛脱髓鞘改变，考虑糖皮质激素可能通过抑制脑白质脱髓鞘后继发的免疫炎症反应而起到一定疗效，因此对于频繁发作意识障碍的患者可试验性使用小剂量糖皮质激素维持治疗，并对患者进行密切随访。目前尚不清楚影响NIID预后的因素，但临床上应注意感染、电解质紊乱、激素水平变化等因素可能诱发或加重意识障碍，进而对疾病发展和预后产生严重影响。

近年来对NIID的认识逐渐提高，但确诊仍较困难。NIID临床症状复杂多样，可单独或同时累及CNS、周围及自主神经系统，最常见痴呆、肢体无力、排尿障碍、发作性意识障碍、共济失调等，其中以发作性意识障碍提示性较强。影像学皮髓交界区的DWI曲线样高信号具有特征性，对于疑诊患者需建议行皮肤活检和基因检测，有助于明确诊断。尽早对症状进行干预治疗可改善生活质量，但对于糖皮质激素对疾病治疗起到的作用还需长期观察。虽然有关NIID的研究取得了重要发展，但也带来了更多需要探讨和解决的问题，继续开展相关研究对明确该病的发生机制以及临床诊疗都具有十分重要的意义。