门冬氨酸鸟氨酸联合利福昔明治疗肝性脑病患者的临床效果及对神经症状的影响

【摘要】 目的：探討门冬氨酸鸟氨酸联合利福昔明治疗肝性脑病患者的临床效果及对神经症状的影响。方法：选取2018年9月-2020年9月来灯塔市中医医院就诊的156例肝性脑病患者，按照随机数字表法将患者分为对照组和研究组，每组78例。对照组使用门冬氨酸鸟氨酸治疗，研究组使用门冬氨酸鸟氨酸结合利福昔明治疗。比较两组疗效、数字连接试验（NCT）时间、神经功能评分[改良长谷川痴呆量表（HDS-R）、简易智力状态检查量表（MMSE）]及总胆红素（TBIL）、血氨、谷丙转氨酶（ALT）水平。结果：治疗后，两组NCT时间均短于治疗前，HDS-R、MMSE评分均高于治疗前，研究组NCT时间短于对照组，HDS-R、MMSE评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗后，两组TBIL、血氨、ALT水平均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：将门冬氨酸鸟氨酸结合利福昔明应用在肝性脑病患者治疗中，可起到一定的保护肝脏作用，明显改善患者神经症状，有效降低患者血氨，具有显著的治疗效果，值得临床推广。

【关键词】 血氨 肝功能 肝性脑病 利福昔明 门冬氨酸鸟氨酸

Clinical Effect of Ornithine Aspartate Combined with Rifaximin in the Treatment of Hepatic Encephalopathy and Its Influence on Neurological Symptoms/TIAN Hongwei. //Medical Innovation of China， 2022， 19（09）： 0-021

[Abstract] Objective： To investigate the clinical effect of Ornithine Aspartate combined with Rifaximin in the treatment of hepatic encephalopathy and its influence on neurological symptoms. Method： A total of 156 patients with hepatic encephalopathy who came to Dengta Hospital of Traditional Chinese Medicine from September 2018 to September 2020 were selected， they were divided into control group and study group according to the random number table method， 78 cases in each group. The control group was treated with Ornithine Aspartate， while the study group was treated with Ornithine Aspartate and Rifaximin. Efficacy， digital connection test （NCT） time， neurological function score [modified Hasegawa dementia scale （HDS-R）， mini-mental state examination （MMSE）]， total bilirubin （TBIL）， serum ammonia， alanine aminotransferase （ALT） levels were compared between two groups. Result： After treatment， the NCT time of both groups were shorter than those before treatment， and the HDS-R and MMSE scores of both groups were higher than those before treatment， the NCT time of the study group was shorter than that of the control group， and the HDS-R and MMSE scores of the study group were higher than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. After treatment， the levels of TBIL， serum ammonia and ALT of both groups were lower than those before treatment， and those of the study group were lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The total effective rate of the study group was higher than that of the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The application of Ornithine Aspartate combined with Rifaximin in the treatment of patients with hepatic encephalopathy can protect the liver， significantly improve patients’ neurological symptoms and effectively reduce patients’ serum ammonia， it has significant therapeutic effect and is worthy of clinical promotion.

[Key words] Serum ammonia Liver function Hepatic encephalopathy Rifaximin Ornithine Aspartate

First-author’s address： Dengta Hospital of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Province， Dengta 111300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2022.09.005

肝性脑病主要是由门静脉体循环分流异常、严重急慢性肝功能障碍所致，是一种中枢神经系统功能失调综合征，属于肝硬化患者常见并发症之一[1]。昏迷、肌张力增高、精神异常、意识障碍等是肝性脑病患者的主要临床症状，改善患者的肝功能、降低患者血氨水平是治疗肝性脑病的首要治疗原则[2]。门冬氨酸鸟氨酸、利福昔明治疗肝性脑病都有明显效果，门冬氨酸鸟氨酸能够有效改善患者精神状态分级，显著降低患者空腹、餐后血氨水平;利福昔明是一种有效的广谱抗生素，可减少氨的生成[3-4]。在治疗肝性脑病时，使用单一药物无法获得理想的临床疗效。因此，本研究将门冬氨酸鸟氨酸结合利福昔明应用在肝性脑病的治疗中，探讨其临床疗效及对谷丙转氨酶（ALT）水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月-2020年9月来灯塔市中医医院就诊的156例肝性脑病患者。纳入标准：（1）患者有肝功能慢性受损症状，血氨检测结果高于正常值（18～72 μmol/L）;（2）患者头双侧顶部及前额脑电图检查结果显示对称的特征性θ波或极慢的δ波;（3）出现昏迷、昏睡、定向障碍、兴奋和嗜睡交替、意识和情绪异常、精神紊乱等症状;（4）有高蛋白饮食、上消化道出血、腹水等肝性脑病的诱发因素;（5）伴有广泛的门体侧支循环，有肝硬化或肝癌病史。排除标准：（1）有自发性腹膜炎;（2）患有糖尿病或肾、肺、心功能不全等胃肠动力功能差的疾病;（3）其他脑部疾病影响神经精神紊乱;（4）近1个月内使用过如乳果糖、抑酸药、抗生素等对胃肠功能会产生影响的药物;（5）合并恶性肿瘤。按照随机数字表法将患者分为研究组和对照组，每组78例。本研究经医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。

1.2 方法 两组患者口服乳果糖，平衡患者紊乱的电解质，补充支链氨基酸，对患者进行血浆输灌。对照组使用门冬氨酸鸟氨酸（生产厂家：武汉启瑞药业有限公司，批准文号：国药准字H20060633，规格：0.5 g）10 g+葡萄糖溶液250 mL治疗，静脉点滴方式给药，1 次/d，连续治疗7 d。研究组使用门冬氨酸鸟氨酸结合利福昔明（生产厂家：陕西开元制药有限公司，批准文号：国药准字H20040055，规格：0.2 g）治疗。门冬氨酸鸟氨酸用法与剂量同对照组;利福昔明用法与剂量：0.2 g/次，3次/d，连续治疗7 d。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组治疗前后数字连接试验（NCT）时间、神经功能评分变化情况。对两组患者进行神经心理学测试，并评估神经功能。其中，神经心理学测试采用NCT-A进行，将25个数字分布在纸张上，从小到大的顺序，让患者进行连线，记录患者正确连接所需时间，如中间发生错误，进行纠正后继续连线。NCT-A时间异常参考值：>55岁用时>61.9 s，45～55岁用时>52.8 s，≥35岁且<45岁用时>45.7 s，<35岁用时>34.3 s。神经功能评分采用改良长谷川痴呆量表（HDS-R）、简易智力状态检查量表（MMSE）进行评估，HDS-R分值0～32.5分，MMSE分值0～30分，患者认知能力越强，评分越高。（2）比较两组治疗前后总胆红素、血氨水平、ALT水平。（3）比較两组治疗效果。依据患者TBIL、血氨水平、ALT水平、意识状况评价临床疗效，显效：治疗结束后，患者临床症状基本消失，TBIL、血氨、ALT水平均恢复正常，治疗2 d后意识恢复清醒;有效：治疗结束后，患者临床症状、TBIL、血氨、ALT水平均有所改善，治疗2 d后意识恢复清醒;无效：治疗结束后，患者临床症状、TBIL、血氨、ALT水平均无明显改善，治疗2 d后意识仍然不清。总有效=显效+有效。

1.4 统计学处理 采用SPSS 22.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 对照组男49例，女29例;年龄36～58岁，平均（47.3±10.8）岁;肝功能Child分级：C级12例，B级44例，A级22例;经颈静脉肝内门体分流术（TIPS）术后13例，隐源性8例，酒精性5例，丙肝10例，乙肝42例;肝性脑病Ⅳ级5例，Ⅲ级21例，Ⅱ级39例，Ⅰ级13例。研究组男50例，女28例;年龄35～59岁，平均（47.5±10.6）岁;肝功能Child分级：C级13例，B级42例，A级23例;TIPS术后10例，隐源性5例，酒精性8例，丙肝10例，乙肝45例;肝性脑病Ⅳ级5例，Ⅲ级21例，Ⅱ级40例，Ⅰ级12例。两组一般资料比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组治疗前后NCT时间、神经功能评分比较 治疗前，两组NCT时间、HDS-R、MMSE评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组NCT时间均短于治疗前，HDS-R、MMSE评分均高于治疗前，研究组NCT时间短于对照组，HDS-R、MMSE评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗前后TBIL、血氨、ALT水平比较 治疗前，两组TBIL、血氨、ALT水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，两组TBIL、血氨、ALT水平均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗效果比较 研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（字2=8.403，P<0.05），见表3。

3 讨论

肝性脑病具有较高的病死率，患者预后较差，是常见的肝硬化并发症。肝性脑病主要发病原因之一是氨代谢紊乱造成的氨中毒学说，其发病机制较为复杂。在维持氨平衡过程中，肝脏属于重要器官，在氨代谢排泄过程中，肝脏又具有关键作用[5-6]。当肝硬化患者因失血而造成无法充分为门静脉供血，进而降低尿素合成能力，使肝脏缺氧、坏死情况加重;同时因合并食管胃底静脉曲张破裂，上消化道大出血进入肝硬化患者肠道中，致使血氨升高，而高血氨会诱发机体出现神经生理功能异常[7-8]。又因为严重炎症影响，肝硬化患者的肝脏无法完全清除影响神经活性的毒性物质，使来自肠道的毒性物质经侧支循环进入体循环进而进入脑部，最终导致患者出现大脑功能紊乱[9-10]。所以，治疗肝性脑病常用措施是加速氨的转化、促进氨的排泄、减少氨的吸收，治疗的重要环节则是降低氨或抑制肠道氨的吸收及代谢。

门冬氨酸鸟氨酸注射液为临床新药，在水中非常容易解离，基本不溶于乙醇，L-鸟氨酸和L-门冬氨酸是其主要成分[11]。门冬氨酸鸟氨酸注射液进入人体后会马上分解成鸟氨酸和门冬氨酸，不但在改善患者肝功能方面有着重要作用，还可直接参与肝细胞代谢，代谢产物参与氨的解毒过程，提高排毒能力，降低人体的转氨酶，促进炎症细胞、浸润细胞、壞死细胞、变性细胞的再生，促进肝细胞修复，实现肝功能的恢复，增加肝功能[12-13]。门冬氨酸鸟氨酸是合成尿素和谷氨酰胺的必需底物，其中门冬氨酸间接参与三磷酸循环及核酸的合成，是氨的储存及运输形式，是氨的解毒产物，可增加肝脏功能，提供能量代谢的中间产物，提高对血氨的解毒能力，提高肝细胞排泄胆红素、细胞转化、摄取的能力，加速肝细胞的恢复和再生，达到肝脏双重解毒，恢复肝细胞功能，恢复意识[14-15]。鸟氨酸可对氨基甲酰磷酸合成酶和鸟氨酸氨基甲酰转移酶尿素合成关键酶进行激活，在尿素合成过程中，鸟氨酸可通过肝脏使其加速合成，发挥解毒、转化血氨的作用，降低血氨水平，促进氨代谢[16-17]。

利福昔明抗菌活性较强，抗菌谱广，其抗菌谱和抗菌活性与利福平相似。利福昔明对革兰阴性厌氧菌中的拟杆菌、小肠结膜炎耶尔森菌、志贺菌属、大肠埃希菌、革兰阴性菌中沙门菌属有很强的抗菌活性，对革兰阳性需氧菌中的粪链球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌等具有较强的抗菌作用[18-19]。临床上，利福昔明主要用于手术期的肠道预防用药、高氨血症的辅助治疗及敏感菌引起的小肠结肠炎、旅行者腹泻、夏季腹泻、腹泻综合征、急慢性肠道感染等。利福昔明属于肠道选择性口服抗生素，经不可逆结合与细菌DNA-依赖RNA聚合酶的β亚单位，对细菌蛋白质合成产生抑制，对细菌RNA合成产生抑制。具有显著的杀灭生氨细菌的效果，使氨生成、吸收得到有效减少，对肝性脑病患者的血氨水平、脑电图异常、神志起到更快的改善作用[20]。

本研究中对照组使用门冬氨酸鸟氨酸治疗，研究组使用门冬氨酸鸟氨酸结合利福昔明治疗。结果显示，治疗后，两组NCT时间均短于治疗前，HDS-R、MMSE评分均高于治疗前，研究组NCT时间短于对照组，HDS-R、MMSE评分均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。表明肝性脑病患者使用门冬氨酸鸟氨酸结合利福昔明治疗，相较于单用门冬氨酸鸟氨酸治疗，患者神经症状改善更为显著。

本次研究，治疗后，两组TBIL、血氨、ALT水平均低于治疗前，且研究组均低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。研究组总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。表明肝性脑病患者使用门冬氨酸鸟氨酸结合利福昔明治疗可获得更好的治疗效果，有效降低患者的血氨水平。

综上所述，将门冬氨酸鸟氨酸结合利福昔明应用在肝性脑病患者治疗中，可起到一定的保护肝脏作用，明显改善患者神经症状，有效降低患者血氨，具有显著的治疗效果，值得临床推广。

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（收稿日期：2021-08-17）

①辽宁省灯塔市中医医院 辽宁 灯塔 111300

通信作者：田宏伟