门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静治疗肝性脑病的临床疗效观察

张鑫

摘要：目的 观察门冬氨酸鸟氨酸和门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静治疗肝性脑病的临床效果。方法 选择锦州医科大学附属第一医院消化科2014年5月～2015年12月收治的确诊肝性脑病的患者75例，随机分为对照组、门冬氨酸鸟氨酸组（OA组）及门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静组（联合组）各25例，三组患者在给予内科常规综合治疗基础上，对照组予精氨酸静点， OA组给予门冬氨酸鸟氨酸静点，联合组患者给予门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静静点，用药时间均7 d。观察三组患者治疗前后的临床症状，神智转清时间，并分别化验三组治疗前后血氨浓度改变以及血转氨酶和胆红素的变化。结果 联合组患者的痊愈率68%，總有效率98%和OA组患者的痊愈率48%，总有效率72%明显高于对照组患者的32%和52%，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组神志达到清醒所需时间较对照组和OA组均明显缩短（P<0.05）；联合组血氨、总胆红素和血清转氨酶水平均较对照组明显下降（P<0.05）。结论 门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静治疗肝性脑病能显著改善患者临床症状，提高总有效率。

关键词：肝性脑病；门冬氨酸鸟氨酸；醒脑静；精氨酸

中图分类号：R575.2 文献标志码：A

肝性脑病（Hepatic encephalopathy ，HE）是各种严重肝脏疾病引起的以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合征， 意识障碍、行为异常以及昏迷是其主要临床表现，是引起患者死亡的最常见原因之一。目前认为氨中毒学说是众多发病机制的核心[1]，各种原因导致肝脏受损严重时，肝脏合成尿素清除氨的作用消退或消失，或者因为建立了广泛门-体侧支循环，导致肠道内的氨因未能被功能受损的肝脏解毒代谢而未能从循环中清除，结果引起血液和组织里的氨浓度明显增加[2]，从而引起肝性脑病。因此，及时有效降低血液和组织中氨的浓度是预防和治疗肝性脑病的主要方法，同时血氨水平可视为其危险分级的依据和预后的预测指标[3]。

目前，在临床上对于肝性脑病的药物治疗主要采用根据氨中毒学说机制的综合性治疗方法[4]，包括肝性脑病发作的诱因被及早识别并解除，肠腔内氨源性有毒物质的生成及吸收被快速有效的减少，加速患者体内氨等有毒物质的代谢排除，调节神经递质等治疗方法[5]。本研究旨在比较在肝性脑病的治疗中应用OA与常规应用精氨酸以及OA联合醒脑静与单用OA及常规应用精氨酸的临床疗效，讨论作用机制，从而为HE患者的药物治疗提供理论依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 随机选取75例来自2014年5月～2015年12月我院消化科住院的患者，均为肝硬化合并HE患者，且不包括心、肺、肾等其他脏器疾病，排除高血压、糖尿病、其他神经系统等疾病。75例患者随机分为三组，对照组、OA组和联合组各25例。75例患者肝硬化病史2～13年，男性57例，女性18例，年龄40～76岁，平均年龄（46.3±15.5）岁，其中病毒性肝炎40例，酒精性肝硬化9例，病毒性肝炎、酒精性肝硬化10例，隐源性肝硬化6例，HE的诊断参照2013年中国肝性脑病诊治共识意见颁布的诊断标准，并基于此标准对上述患者进行肝性脑病分期，其中Ⅰ期18例，Ⅱ期15例，Ⅲ期27例，Ⅳ期15例。比较三组患者的性别、年龄、病程、原发病因以及HE分期，三组入选患者的差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2药物 门冬氨酸鸟氨酸（Ornithine Aspartate，OA），武汉启瑞药业有限公司生产，规格：2.5g；醒脑静，无锡济民可信山禾药业股份有限公司，规格：每支10ml；盐酸精氨酸注射液，天津金耀氨基酸有限公司，规格：20ml：5g。

1.3方法 三组患者均给予消除诱因、限制蛋白质饮食、纠正电解质和酸碱平衡紊乱、保护肝脏功能、抗感染、去除肠道的碱性环境等综合治疗。在此基础上，OA组加用门冬氨酸鸟氨酸20 g加入10%葡萄糖溶液250 ml中用于OA组，1次/d。联合组应用门冬氨酸鸟氨酸20g加入10%葡萄糖溶液250ml联合醒脑静注射液20 ml加入10%葡萄糖液250 ml中，1次/d。对照组给予静脉滴注精氨酸20 g加10%葡萄糖溶液250ml，1次/d；7 d连续给药，并分别化验检测三组患者治疗前与治疗后的血氨及肝功能指标主要包括血清转氨酶和胆红素。

1.4观察指标 三组患者在治疗期间分别记录其神志转清的时间，精神症状改善情况，检测治疗前后血氨浓度、肝功能转氨酶及胆红素，计算总有效率、痊愈率、死亡率，并通过化验血尿便常规及肾脏功能观察药物副作用等。

1.5疗效评价 通过治疗后三组患者效果的评估标准主要包括精神症状、体征、神志转清所需时间、肝脏功能（血清转氨酶和胆红素）以及血氨浓度水平等。治疗后精神症状治疗效果评价原则分为：痊愈：完全清醒，无性格、行为异常，无扑翼样震颤；显效：按HE分期提高2期，却没达到痊愈标准；有效：按HE分期提高1期，却没达到痊愈标准；无效：HE分期没变化；恶化：HE分期退步，病情更严重；死亡：治疗期间出现死亡。

1.6统计学分析 本研究中所有数据均采用统计软件包SPSS17.0处理。计量资料用（x±s）表示，采用t检验方法，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1三组患者治疗前后临床症状及体征改变的比较 比较三组患者在治疗期间的症状包括烦躁、计算力、定向力、昏迷以及体征扑翼样震颤的变化，结果发现OA组以及联合组的好转情况均明显好于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组的好转情况亦明显好于OA组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2三组患者治疗前后肝功能及血氨变化 经上述治疗后三组患者的血氨、血清转氨酶和胆红素较治疗前都有显著下降（P<0.05），OA组、联合组与对照组相比其指标下降得更明显，（P<0.05），差异有统计学意义；联合组与OA组比较，在降低血氨方面效果更为显著（P<0.05），差异有统计学意义，在改善血清转氨酶和胆红素方面无明显变化，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3三组患者治疗前后神志完全清醒时间及死亡率 比较三组患者神志完全清醒时间，死亡人数，死亡率得知，OA组和联合组的完全清醒时间短于对照组，且死亡率低于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；联合组的完全清醒时间及死亡率均小于OA组，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4三组患者治疗效果总有效率比较 分别计算三组患者的总有效率（总有效率=痊愈率+显效率+有效率），并进行比较。联合组的总有效例数为23例，总有效率为92%，痊愈率为68%； OA组总有效例数18例，总有效率为72%，痊愈率为48%；对照组的总有效例数13例，总有效率为52%，痊愈率为32%，OA组和联合组的总有效率、痊愈率都明显高于对照组，联合组的总有效率、痊愈率亦高于OA组，疗效比较差异有统计学意义（P<0.05），见表4。

2.5不良反应及副作用 在治疗期间OA组有2例，联合组有1例患者出现恶心，给予对症处理后症状都有所好转，用药停止后不适症状消失。在治疗过程中及治疗后均未出现发热、皮疹等过敏反应；治疗期间定期检测血、尿、便常规以及肌酐、尿素氮，未发现格外异常，显示此治疗方法具有较好的安全性。

3 讨论

肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是一種由于急、慢性肝功能严重障碍或各种门静脉-体循环分流异常所致的、以代谢紊乱为基础的、轻重程度不同的神经精神异常综合征肝性脑病，是急慢性严重肝脏疾病较为常见的并发症，是肝脏疾病死亡的主要原因之一[6]。血氨水平和GABA神经递质增加都对HE的发生发病起重要作用，目前，HE的发病机制中位于核心地位的是氨中毒学说。氨中毒学说是指各种原因造成大量肝细胞被破坏死亡时，肝脏清除氨的功能明显减退甚至消失，或因为建立了广泛的门-体侧支循环，导致肠腔内的氨未经肝脏解毒而未能去除，以致血氨升高（可较正常时增高4倍）。升高的血氨不但能阻碍脑细胞的三羧酸循环，还耗费大量的辅酶、ATP、α-酮戊二酸、谷氨酸等脑细胞能量供给物，影响能量供应。并且血氨还能增加抑制氨基酸的摄取、谷氨酰胺合成增多而干扰脑功能。因此及时有效的减少血液和组织中氨的浓度是预防和治疗HE的主要方法。

精氨酸作为鸟氨酸循环中的中间代谢产物，不仅能酸化血液改善碱中毒，还可促进尿素的合成降低血氨，减少氨对中枢的毒性作用。但精氨酸发挥药理作用要依靠肝脏功能，所以在肝脏功能障碍的患者，由于其肝内酶的活性减弱，减轻了精氨酸的降氨效果而不能发挥较好的临床疗效。

门冬氨酸鸟氨酸（Ornithine Aspartate，OA）提供的鸟氨酸能激活尿素合成过程中的关键酶，通过提供反应底物而直接参与尿素循环，并刺激谷氨酰胺形成，迅速降低过高的血氨，促进肝细胞自身的修复和再生，从而达到防治肝性脑病的目的。本研究结果证实了门冬氨酸鸟氨酸在降氨方面效果显著，应用了7 d门冬氨酸鸟氨酸后OA组及联合组患者的血氨浓度明显低于治疗前，而且也明显低于应用精氨酸治疗后的对照组，差异有统计学意义（P<0.05），本研究结果与Phongsamran PV等人的研究结果一致。并且 OA中的门冬氨酸可以间接参加三磷酸循环及合成核酸反应，从而增加了肝细胞能量的生成，使得肝细胞的自我修复和再生过程得到加强，进而也加强肝细胞摄取、结合及排泄胆红素的作用，迅速降低转氨酶及胆红素，对肝细胞功能的恢复更有帮助。本研究结果证实了OA组及联合组患者应用门冬氨酸鸟氨酸7天后，两组的转氨酶以及胆红素水平与治疗前相比都有明显降低，且差异有统计学意义（P<0.05）。与相关文献报道的OA能显著降低转氨酶及胆红素，促进肝脏功能恢复结果一致。

醒脑静注射液所含的麝香性辛、温，能入肝经，主要有辟秽、通散瘀的络、功效，冰片性辛苦、凉，其气味芳香能协同麝香发挥开窍醒脑的作用，郁金性辛苦、寒，可归肝经，有清热解毒、利胆退黄的功效，栀子性苦、寒，有凉血解毒、泻火除烦的功效，故醒脑静有开窍醒脑，安神定志，清热解毒，利胆泻火的疗效。有研究表明，醒脑静能抑制炎症递质的释放，减轻机体炎症反应，清除氧自由基、维持神经递质平衡、降低高血氨引起的神经毒性作用，促进脑细胞的恢复，减轻脑水肿，改善通气功能，促进CO2排出，改善氨中毒。还有研究表明醒脑静注射液含有L2鸟氨酸、L2天门冬氨酸，通过参与尿素循环、转氨作用减低血氨浓度。本研究结果证实应用了在门冬氨酸鸟氨酸治疗基础上联合应用醒脑静的患者，治疗7 d后的血氨水平、神志转清所需时间较OA组下降的更明显，差异有统计学意义（P<0.05）；联合醒脑静治疗HE患者的总有效率明显高于单用OA的OA组及应用精氨酸的对照组，差异有统计学意义（P<0.05）；对于HE患者症状和体征的改善也明显优于应用精氨酸的患者及单独应用OA的患者，差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，在常规综合治疗基础上给予门冬氨酸鸟氨酸联合醒脑静治疗，能有效降低患者的血氨水平，缓解精神症状和缩短神志转清时间，促进肝功能恢复，提高临床疗效，且副作用及不良反应小。

参考文献：

[1]陆伦根.肝性脑病的发病机制[J].中华肝脏病杂志，2004（05）： 53.

[2]Chacko KR，Sigal SH.Update on management of patients with overt hepatic encephalopathy [J].Hosp Pract （1995），2013，41（3）：48-59.

[3]李晶莹，顾锡炳.门冬氨酸鸟氨酸治疗肝性脑病的临床研究[J].实用肝脏病杂志，2011（04）：298-299.

[4]Stephens S，Nyman H，Shane-McWhorter L.Assessing and treating hepatic encephalopathy in the older patient [J].Consult Pharm，2012，27（11）：797-802.

[5]Mohammad RA，Regal RE，Alaniz C.Combination therapy for the treatment and prevention of hepatic encephalopathy [J].Ann Pharmacother，2012，46（11）：1559-1563.

[6]中国肝性脑病诊治共识意见（2013年，重庆）[J].中国医学前沿杂志（电子版），2014（02）：81-93.

编辑/周芸霏