酸枣仁汤治疗肝阴不足型失眠的疗效观察及其对患者肠道益生菌的影响

温晓文，徐 斌，何 钦

(浙江大学医学院附属金华医院·浙江 金华 321000)

失眠是以入睡困难、入睡后易醒以及难以维持睡眠为主要症状的综合睡眠障碍。我国流行病学调查发现，有45.4%的被调查者曾经历过不同程度的失眠[1]。失眠患者存在肠道菌群多样性下降[2]。肠道菌群通过参与机体短链脂肪酸的合成，一方面影响机体免疫，另一方面对于患者睡眠有着不利的影响[3]。通过调节肠道菌群防治失眠己成为近年来研究的新热点。现代医学多以补充肠道益生菌或益生元来调节肠道菌群失调，其作用局限而缓慢，疗效一般。笔者在临床上运用酸枣仁汤治疗失眠患者，发现在取得较好的疗效的同时可增加肠道益生菌数量，现报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选择2019年1月—2019年12月在浙江大学医学院附属金华医院传统医学中心就诊的失眠且中医辨证证属肝阴不足型患者80 例，按随机数字表法分为观察组40例和对照组40例。观察组中男性24例、女性16例；平均年龄(50.78±7.23)岁，平均病程(8.86±2.25)年。对照组男性22例、女性18例；平均年龄(51.09±8.45)；平均病程(9.08±3.78)年。两组患者一般资料比较均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 西医诊断参照《中国精神障碍分类与诊断标准第3版 (CCMD-3)》[4]中关于 F51.0非器质性失眠的诊断标准。中医诊断符合《失眠症中医临床实践指南》[5]中相关标准， 中医辨证属肝阴不足，凡符合以下1项主症和至少2项次症，结合舌脉，即可确诊。主症：心烦不寐，颧红潮热，手足心热。次症：口干少津，心悸，健忘。舌象：舌红苔少。脉象：脉细数或弦细。

1.3 病例纳入标准 符合失眠中西医诊断标准及辨证属肝阴不足证的患者；匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index, PSQI)大于7分；在研究前半个月内未服用过相关治疗药物；年龄在18～65周岁；患者自愿参加本次研究，并签署知情同意等相关文书。

1.4 病例排除标准 近半个月有服用安眠药或益生菌者；近1个月内有使用激素、免疫抑制剂、抗生素、中草药者；近3月内有腹泻、便秘、痢疾等消化系统疾病者；酗酒、精神药物滥用所致失眠者；精神疾病、传染病患者；合并心、肝、肺、肾、脑等脏器严重病变者；癌症患者；妊娠或准备妊娠、哺乳期妇女。

1.5 病例剔除标准 研究过程中需加用激素、抗生素、益生菌制剂、乳果糖及其他中草药或其他安眠药者；出现严重不良事件或意外事件，不能继续参加治疗者；依从性差，不能配合研究者；主动要求退出者。

2 方法

2.1 治疗方法 对照组：予艾司唑仑片(山东信宜制药有限公司，国药准字H37023047，1 mg/片)治疗， 1 mg/次，口服，每晚1次。观察组：在对照组治疗的基础上加用中药酸枣仁汤(颗粒剂由“浙江景岳堂药业有限公司”提供)。组成：酸枣仁30 g(批号：k1711020)，茯苓9 g(批号：k1711013)，知母9 g(批号：k1712044)，川芎6 g(批号：k1711050)，甘草3 g(批号：k1709015)，每日服1剂，分早晚两次温水冲用。两组疗程2周。

2.2 疗效标准 根据《中药新药临床研究指导原则》[6]中“失眠”的疗效标准判定。

2.3 观察指标

2.3.1 中医证候积分 无症状记0分，主症(心烦不寐、颧红潮热、手足心热)按轻、中、重度分级，分别记2、4、6分；次症(口干少津、心悸、健忘)按轻、中、重度分级，分别记1、2、3分；舌苔、脉象不予计分。

2.3.2 PSQI PSQI[7]由19个自评条目构成，分为7个成分，因艾司唑仑片为本研究对照药物，故剔除“催眠药物”成分。每个成分按照0、1、2、3分4种等级进行计分，累计各成分分数之和即为PSQI总分，总分范围为0～18分，得分越低说明睡眠质量越好，反之越差。

2.3.3 肠道双歧杆菌、乳酸杆菌的数量变化 半小时内用光冈法检测患者5 g新鲜粪便样本，在厌氧箱内培养48 h以上，进行分析，对培养基上生长的菌落总数进行统计，计量单位为logN/g[8]。

3 结果

3.1 两组患者临床疗效比较 见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[例(%)]

3.2 两组患者治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候积分比较分)

3.3 两组患者治疗前后PSQI比较 见表3。

表3 两组患者治疗前后PSQI比较分)

3.4 两组患者治疗前后肠道益生菌检测结果比较 见表4。

表4 两组患者治疗前后肠道益生菌数量比较 湿便)

4 讨论

失眠属中医“不寐”“目不瞑”范畴。中医学认为本病多因情志过极、饮食不节、劳逸太过、久病体虚等引起脏腑功能紊乱、气血不和、阴阳失调，阳不入于阴而发病，其病位在心，发病与肝密切相关[10]。肝主藏血，血舍魂。《素问·五脏生成》云：“人卧血归于肝。”《普济本事方》载：“故卧则魂归于肝，神静而得寐。”肝阴(血)不足，阳不得入于阴，阴阳平衡失调，或肝阴(血)不足，神魂无主，而致失眠。中医药防治失眠具有疗效显著、副作用小的优势[11]。酸枣仁汤出自张仲景《金匮要略》，功能主治肝血不足，虚热内扰心神、心失所养而导致的失眠。方中重用酸枣仁为君，其性味甘酸而平，入肝、胆、心经，具有养血补肝阴、宁心神的功效；臣以川芎，其性味辛散，有疏肝气、调肝血之功，为血中之气药，配合大量酸枣仁，辛散与酸收并用，行血与补血相伍，具有养血调肝之妙；茯苓性味甘淡，助君药宁心安神，知母性味苦寒，滋阴润燥、清热除烦，又能缓和川芎温燥之性，两者为佐药；甘草有培土缓肝、调和诸药的功效，为使药。全方共奏养血安神、清热除烦之功效。研究显示：酸枣仁汤治疗失眠可能通过参与调控 Bcl-2、Bax 表达，增加单胺类神经递质5-羟色胺、5-羟吲哚乙酸含量，调节Na+/K+-ATP酶及 Ca2+/Mg2+-ATP酶活性，抑制神经胶质细胞激活，激活脑皮质内谷氨酸受体的表达等机制发挥作用[12]。笔者前期研究证实酸枣仁汤能增加糖尿病患者肠道益生菌数量[13]。现代药理实验发现酸枣仁汤方中的茯苓以及甘草水提物能显著影响小鼠肠道菌群的构成[14-15]。本研究结果亦证实，酸枣仁汤在改善失眠患者的临床症状的同时，可提升肠道益生菌数量。

综上所述，酸枣仁汤治疗肝阴不足型失眠，疗效肯定，值得临床上推广。其作用机制可能与调节肠道菌群有关，这为中医药防治失眠提供了更多的科学依据。然而本项目样本量较少，结果有一定的局限性，数据可靠性需增加样本量进行验证；本研究局限在疗效的观察及益生菌的变化，机制的研究，需后期进一步开展和深入。