基于冠状动脉造影的血流储备分数评估冠状动脉狭窄病变缺血的价值

周沛 聂文畅 刘健 侯昌 曹成富 李琪 马玉良 卢明瑜 赵红 王伟民

冠状动脉造影是判断冠状动脉狭窄程度并指导介入治疗策略的基本手段［1-2］。但有研究发现，在冠状动脉临界病变的患者中，有多达三分之二的患者并没有血流动力学异常，存在冠状动脉病变狭窄程度与实际血供不匹配的情况［3-4］。血流储备分数（fractional f low reserve，FFR）是评价冠状动脉缺血病变的“金标准”，能够准确判断具有血流动力学异常的冠状动脉狭窄病变［5］。多项研究结果已经证实，FFR能够准确评估和识别罪犯血管，FFR指导冠状动脉介入治疗能够降低患者不良心血管事件发生率，减少不必要的支架置入，改善患者的远期预后［6-7］。但FFR检测需要使用压力导丝和血管扩张药物，会延长手术时间、增加患者医疗费用，有创操作还会带来技术上的困难和风险，导致FFR在临床实践中接受度并不高。

基于冠状动脉造影的血流储备分数（coronary angiography FFR，caFFR）是一种新型的无创冠状动脉功能学评估技术，其基于常规的冠状动脉造影图像，通过优化的计算压力流体动力学（computational pressure-flow dynamics，CPFD）模型得出FFR，无需使用压力导丝和血管扩张药物，从而避免了传统有创测量FFR的部分缺点［8］。但目前caFFR与FFR在对诊断冠状动脉狭窄病变缺血的一致性尚未获得充分验证，也还未在国内外广泛开展。本研究旨在通过分析比较冠心病患者有创FFR和caFFR的检测结果，评价两者诊断价值的一致性，以及caFFR是否能够更加准确地评估冠状动脉狭窄病变的功能学缺血。

1 对象与方法

1.1 研究对象

本研究为回顾性研究，连续纳入了2018年10月至2020年11月于北京大学人民医院行冠状动脉造影及FFR检查的冠心病患者，同时收集患者人口学信息、临床特征、冠状动脉病变特征、检查检验等相关基线资料。排除标准：（1）急性心肌梗死；（2）严重心力衰竭（左心室射血分数小于30%）、严重肝病、慢性肾功能不全（慢性肾病5期）；（3）因药物过敏等原因不能耐受冠状动脉造影及FFR检查；（4）未能通过冠状动脉造影图像成功计算caFFR数值；（5）冠状动脉造影提示严重钙化、迂曲、分叉、左主干、慢性完全闭塞等复杂病变。本研究已获得北京大学人民医院医学伦理委员会批准（批件号2018PHB 154-01）。所有患者均签署书面知情同意书。

1.2 研究方法

1. 2. 1 冠状动脉造影 经股动脉或桡动脉路径，按标准Judkins法行冠状动脉造影检查。使用的造影设备为PhiliphsAlluraXper FD10血管造影机（Philips Healthcare，Netherlands）。采集6个投照体位的左侧冠状动脉影像及3个投照体位的右侧冠状动脉影像。

1. 2. 2 FFR测量 采用动脉生理检测仪（Radi Analyzer Xpress，Sweden），FFR使用的导丝为Radi Pressure Wire（Radi Medical Systems，Sweden）的压力导丝。在导引导管到位后首先在冠状动脉内注射硝酸甘油以消除冠状动脉痉挛的影响，压力导丝调零后，将压力导丝感受器置于导引导管口外1～2 mm处完成体内压力校正，然后送导丝将压力感受器置于病变远端至少3 cm处。按140 μg/（kg·min）经肘静脉输注腺苷诱发微循环最大充血，读取压差最大时的远端冠状动脉平均压（Pd）和冠状动脉口部平均压（Pa），FFR=Pd/Pa。测量完成后回撤导丝再次将压力感受器置于冠状动脉口部，观察Pd和Pa两条线是否弥合，否则重复上述测量。本研究以FFR＜0.80为冠状动脉功能学缺血的阈值。

1. 2. 3 caFFR测量 caFFR数值是在术后提取患者冠状动脉造影图像，由3名专业技术人员独立使用FlashAngio caFFR系统（Rainmed InC. China）获得的。分析过程如下：提取至少2个投照角度（＞30°）的冠状动脉造影图像，避免血管重叠，进行冠状动脉三维重构，血流速度由心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）计帧法计算，同时结合患者术中血压，通过优化的CPFD模型，计算靶病变平均主动脉压Pa和压力变化ΔP，通过公式，获得caFFR数值［9］。本研究以caFFR＜0.80为冠状动脉功能学缺血的阈值。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS Statistics 22（IBM InC.USA）进行统计学分析。连续变量以均值±标准差表示，以t检验进行比较；分类变量以数量和百分数（%）表示，采用Fisher精确检验，均选取双侧检验。利用线性回归分析，确定caFFR与FFR的相关性，并计算受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积评价caFFR的诊断效能。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本临床资料

本研究对98例患者的100处病变冠状动脉进行FFR及caFFR测量分析（图1）。纳入患者年龄（63.5±10.6）岁，其中男69例（70.4%），身体质量指数（25.7±3.3）kg/m2，近1年内吸烟史31例（31.6%），既往心肌梗死7例（7.1%），合并高血压病70例（71.4%）、高脂血症61例（62.2%）、糖尿病36例（36.7%），既往经皮冠状动脉介入治疗史22例（22.4%）。入组的冠心病患者以不稳定型心绞痛为主，共69例（70.4%），稳定型心绞痛28例（28.6%），仅有1例（1.0%）患者在近1个月内发生过心肌梗死。98例患者平均左心室射血分数（67.5±7.8）%。

图1 纳入患者流程

2.2 冠状动脉造影、FFR结果及caFFR结果

98例患者的100处靶病变平均狭窄程度为（71.4±11.1）%，靶病变以左前降支病变为主，共61处（61.0%），左回旋支13处（13.0%），右冠状动脉26处（26.0%）。病变为临界病变（定义为冠状动脉造影狭窄程度50%～80%）92处（92.0%）。入组患者靶病变FFR平均值为（0.85±0.09），FFR≥0.80有76处（76.0%），0.75＜FFR＜0.80有7处（7.0%），FFR≤0.75有17处（17.0%）。caFFR平均值为（0.84±0.08），caFFR≥0.80有75处（75.0%），0.75＜caFFR＜0.80有6处（6.0%），caFFR≤0.75有19处（19.0%）。

2.3 caFFR的诊断准确性评价

caFFR与FFR存在线性相关（FFR=0.73×caFFR+0.24，r=0.678，图2）。对数据进行Bland-Altman分析结果显示，FFR和caFFR平均差值为-0.013（95%一致性界限：-0.150～0.124，P=0.06），说明两种方法的检测结果一致性良好（图3）。

图2 caFFR 与FFR 呈线性相关

图3 Bland-Altman 分析

以FFR＜0.80为冠状动脉功能学缺血的阈值，caFFR诊断准确性为89.0%［95%置信区间（conf idence interval，CI）81.2%～94.4%］，敏感度为79.2%（95%CI57.2%～92.1%），特异度92.1%（95%CI83.0%～96.7%），阳性预测值76.0%（95%CI54.5%～89.8%），阴性预测值93.3%（95%CI84.5%～97.5%）（表1）。caFFR诊断冠状动脉功能学缺血的ROC曲线下面积为0.934（95%CI0.881～0.987，P＜0.001，图4），说明caFFR对冠状动脉狭窄病变功能学缺血具有良好的诊断准确性。

表1 caFFR 诊断冠状动脉缺血病变的结果（处）

图4 caFFR 诊断冠状动脉病变缺血的ROC 曲线

以caFFR＜0.80为冠状动脉功能学缺血的阈值。然而，这一数值是参考FFR制定的，没有临床证据支持。为进一步提高caFFR的诊断效果，本研究计算了caFFR的最佳截断值。通过计算约登指数，当caFFR截断值取0.815时，约登指数最大，达到0.811，即caFFR的最佳截断值为0.815。以caFFR＜0.815为冠状动脉功能学缺血的阈值时，caFFR诊断准确性可提高至90.0%（95%CI82.4%～94.7%），敏感度91.7%（95%CI71.5%～98.5%），特异度89.5%（95%CI79.8%～95.0%），阳性预测值73.3%（95%CI53.8%～87.0%），阴性预测值97.1%（95%CI89.1%～99.5%，表2）。

表2 caFFR 阈值取0.815 时诊断冠状动脉病变缺血的结果（处）

本研究中有3 6 处病变血管F F R 数值处于0.75～0.85，即所谓“灰区”。在FFR“灰区”中，caFFR诊断的准确性为83.3%（95%CI67.7%～92.5%），敏感度66.7%（95%CI30.9%～91.0%），特异度88.9%（95%CI69.7%～97.1%），阳性预测值66.7%，（95%CI30.9%～91.0%），阴性预测值88.9%（95%CI69.7%～97.1%，表3）。

表3 FFR 灰区时caFFR 诊断冠状动脉缺血病变的结果（处）

3 讨论

常规冠状动脉造影检查不能准确地评估冠状动脉病变缺血，因此，国内外权威指南均推荐在冠状动脉临界病变中进行功能学评估以明确有无心肌缺血［2，10-11］。FFR作为一种有创冠状动脉功能学指标，是目前诊断心肌缺血的“金标准”。但FFR检查是一项有创检查，需要使用压力导丝，并使用血管扩张剂达到最大充血状态，从而限制了FFR的临床应用。新型无创血流储备分数caFFR是基于冠状动脉造影图像，无需使用压力导丝即可计算FFR，从而降低了有创操作的风险和费用。本研究发现caFFR与FFR具有良好的相关性，caFFR也可以较好评估冠心病患者冠状动脉狭窄病变是否缺血。

与本研究类似，FLASH研究［12］对冠状动脉造影目测直径狭窄程度30%～90%的心绞痛患者也比较了caFFR与FFR诊断冠状动脉狭窄病变是否缺血的效能，研究发现以FFR为“金标准”，caFFR的诊断准确性达到95.7%。

除了caFFR，目前还有多种无创评价冠状动脉功能学的指标。如基于冠状动脉CT的血流储备分数（f ractional flow reserve derived f rom CT coronary angiography，CT-FFR），基于冠状动脉造影的无创F F R 技术有定量血流分数（quantitative flow ratio，QFR）、FFRangio等。这些评价手段无需使用压力导丝及血管扩张药物，因此，与有创FFR相比，可降低操作风险，简化操作过程，具有更高的可实践性。

DISCOVER-FLOW、HeartFlowNXT等研究［13-16］证实了CT-FFR评估冠状动脉缺血的准确性为73%～84.3%。近期发布的CT-FFR应用中国专家建议［17］亦推荐临界病变患者进行CT-FFR检查。在FAVOR Pilot研究［18］中，研究者对84处病变分别进行了FFR和QFR测量，研究发现以FFR为参考，QFR诊断准确性为86%。而在中国开展的前瞻性多中心FAVOR Ⅱ China研究［19］纳入了308例患者的328处冠状动脉病变，亦发现QFR的诊断准确性达到了92.7%。FFRangio的建模方法与QFR不同，在国际多中心的前瞻性研究FAST-FFR研究［20］中，对301例患者319处病变进行FFRangio检测，结果发现以FFR为参考，FFRa ngio的准确性为92%。本研究中caFFR的诊断准确性达到了89.0%，高于FAVOR Pilot研究［18］中QFR的准确性（86%），以及DISCOVER-FLOW研究［13］中CT-FFR的准确性（84.3%），从而提示caFFR作为一种无创手段，在评估冠状动脉狭窄病变缺血方面可能更具优势。

在既往关于caFFR的研究［12］中，取caFFR的阈值为0.80，这一数值是以FFR作为参考而制定的。本研究和既往研究均发现caFFR和FFR具有良好的一致性和线性关系［12］，但仍存在一定差异，且caFFR计算原理与FFR不同，以FFR的阈值作为caFFR的阈值并没有临床证据支持。本研究通过计算约登指数，发现caFFR的最佳截断值为0.815。当caFFR阈值取0.815时，可使诊断准确性进一步提高。因此，作为一种新型无创冠状动脉功能学指标，caFFR的最佳阈值还需结合临床医师的实践经验，根据更多临床试验数据来确定，以进一步提高其诊断价值。

FFR数值为0.75～0.85被称为“灰区”，在这一范围内，判断冠状动脉狭窄是否存在功能学缺血需要结合病变的位置、类型及供血范围，才能准确制定血运重建策略。在本研究中，有36处病变血管FFR数值位于“灰区”，caFFR在“灰区”中的诊断效能较低，准确性仅为83.3%，敏感度和特异度分别为66.7%和88.9%，而在FLASH研究［12］中，caFFR在“灰区”中的诊断准确性也有所下降，为89.9%。因此，在FFR“灰区”，caFFR的诊断效能有待进一步提高，需要对冠状动脉狭窄病变进行更加全面的评估，并对血流速度及压力变化进行更加精确的计算。

在临床实践中，冠状动脉临界病变（冠状动脉造影管腔狭窄50%～80%）的评估较为困难，血运重建治疗的获益并不明确，往往需要结合冠状动脉功能学评估才能判断实际缺血情况。在本研究中，92.0%的病变血管属于临界病变，研究结果也表明，对于冠状动脉造影临界病变的患者，caFFR检测结果同样可以提供准确的功能学信息。

本研究还存在一些局限性：（1）既往研究表明，急性冠状动脉综合征患者一过性微循环舒张功能障碍会使得充血期的微循环血流减少，导致FFR的测定值升高［21］，其对caFFR的影响尚未明确［22］。而本研究中不稳定型心绞痛患者比例达70.4%，可能影响研究结论的准确性。（2）本研究排除了严重钙化病变、迂曲病变、分叉病变等复杂病变。caFFR在上述病变中的诊断有效性需进一步验证。（3）本研究暂未评价患者住院期间不良心血管事件的发生，也没有对患者进行长期随访，caFFR评估患者短期及长期预后的价值需进一步验证。此外，本研究为单中心研究，纳入的样本量较小，研究结论尚缺乏外部样本验证，因此本研究方法的诊断能力尚不充分，研究结论需要大型临床研究进一步验证。

本研究结果提示，无创冠状动脉功能学检查技术caFFR和有创的FFR检查结果具有较好的相关性，caFFR对冠状动脉狭窄病变是否缺血具有较好的诊断准确性，但其诊断能力和最佳阈值仍需进一步研究验证。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突