经皮冠状动脉介入治疗血运重建对冠状动脉慢性完全闭塞病变长期预后的影响：一项回顾性队列研究

田晋帆 左惠娟 杨雪瑶 张丽君 雍婧雯 邢浩然 张东凤 张明多贺毅 宋现涛

目前慢性完全闭塞（c h r o n i c t o t a l occlusion，CTO）病变的经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）仍是介入领域的难点，CTO-PCI长期预后尚未取得一致结论。早期一些研究显示，成功开通CTO病变提高患者生存率［1］。然而前瞻性随机对照研究发现，与优化药物治疗相比，成功开通CTO病变并未进一步改善患者的临床预后［2-5］。由此对临床医师治疗决策选择产生一定困难。临床中，CTO-PCI存在开通难、手术并发症发生率高、射线剂量大等诸多特点，有相当一部分患者初始选择优化药物治疗。初次开通失败的患者由于二次开通难度进一步增加，且提高手术并发症发生率，有相当一部分后续选择药物保守治疗作为长期治疗策略。目前，缺乏不同治疗决策的患者长期预后的研究结果。为此，本研究回顾性收集2015年3月至2020年1月于首都医科大学附属北京安贞医院住院行冠状动脉造影的CTO病变患者，并进行随访，评估成功开通CTO病变、优化药物治疗对患者长期预后的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象

回顾性分析首都医科大学附属北京安贞医院2015年3月至2020年1月符合入组标准并完成第一阶段随访的270例CTO病变患者，中位随访时间为26.3个月。CTO病变定义为冠状动脉造影证实的血流中断，心肌梗死溶栓治疗试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分级0级＞3个月。

纳入标准：（1）于本院住院行冠状动脉造影证实单支血管的CTO病变，合并（＞75%）或者不合并其他血管病变；（2）CTO病变血管或其他病变的血管限定为三支主要的冠状动脉血管，或直径大于2.5 mm的边支血管；（3）合并多支血管病变，需对非CTO病变进行完全性血运重建。排除标准：（1）既往冠状动脉旁路移植术史；（2）近3个月发生过明确的心肌梗死病史；（3）自身免疫性疾病或肿瘤；（4）对抗血小板药物、他汀类药物和肝素等抗凝剂过敏；（5）未对非CTO病变血管进行完全血运重建。按照是否合并其他血管病变，分为单支血管CTO病变及单支血管CTO合并多支血管病变。本研究方案经过首都医科大学附属安贞医院伦理委员会批准（2020095X）。

1.2 终点事件定义

主要终点事件为主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。次级终点事件为全因死亡。MACE定义为心原性死亡、非致死性心肌梗死、非计划性血运重建、支架内再狭窄、心力衰竭、卒中。

1.3 统计学分析

所有数据采用SPSS 19.0统计软件进行分析。计量资料符合正态分布以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验，多重比较中的两两比较采用Bonferroni方法；非正态分布以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU秩和检验。计数资料以频数（率）表示，组间比较采用卡方检验；T＜5时，采用Fisher确切概率法。采用Kaplan-Meier生存曲线比较两组无事件生存率。采用Cox回归分析MACE发生的影响因素，以HR及95%CI表示。采用双侧检验，组间比较以P＜0.05为差异有统计学意义，多重比较中的两两比较检验水准为0.0167。

2 结果

2.1 一般资料

纳入分析的研究对象共2 7 0 例，平均年龄（57.2±10.7）岁，男212例。中位随访时间26.3个月。成功开通CTO病变患者185例，CTO病变未开通患者85例（56例患者CTO病变开通失败，29例患者初始选择优化药物治疗）。

单支血管C T O 病变患者153例，平均年龄（56.2±10.7）岁，男127例。成功开通CTO病变组102例，CTO病变未开通51例（CTO病变开通失败组30例，初始优化药物治疗组21例）。成功开通CTO病变组与CTO病变开通失败组相比，年龄、性别、吸烟史、既往病史（高血压病、糖尿病、肾功能不全）等方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05）；化验指标及心功能（左心室射血分数、左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积）的差异亦无统计学意义（均P＞0.05）。成功开通CTO病变组与初始优化药物治疗组上述资料比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。CTO病变开通失败组既往PCI比例高于成功开通CTO病变组（53.3%比27.5%，P=0.008，表1）。单支血管CTO合并多支血管病变患者117例，平均年龄（58.4±10.7）岁，男85例。成功开通CTO病变组83例，CTO病变未开通34例（CTO病变开通失败组26例，初始优化药物治疗组8例）。成功开通CTO病变组与CTO病变开通失败组相比，年龄、性别、吸烟史、既往病史（高血压病、糖尿病、肾功能不全、既往PCI史）、化验指标及心功能（左心室射血分数、左心室舒张末期容积、左心室收缩末期容积）等方面的差异均无统计学意义（均P＞0.05）；成功开通CTO病变组与初始优化药物治疗组既往病史、心功能、化验指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05，表1）。

表1 患者基础资料比较

2.2 单支血管CTO病变和单支血管CTO合并多支血管病变不同治疗方式长期MACE及死亡率比较

在纳入患者中，总体MACE发生率为14.8%（40/270），全因死亡率为1.9%（5/270）。在进行Kaplan-Meier生存曲线比较时，将CTO病变开通失败及初始优化药物治疗合并为未开通CTO病变。对于单支血管C T O 病变患者，M A C E发生率为11.1%（17/153），全因死亡率为2.0%（3/153）。与未开通CTO病变相比，成功开通CTO组未减少患者长期M A C E 发生率（L o g r a n kχ2=0.017，P=0.896，图1）及全因死亡率（Log rankχ2=1.032，P=0.310，图2）。对于单支血管CTO合并多支血管病变患者，MACE发生率为19.7%（23/117），全因死亡率为1.7%（2/117）。经过Kaplan-Meier检验，与未开通CTO病变相比，成功开通CTO组未显示出降低长期MACE发生率（Log rankχ2=2.612，P=0.106，图3）及全因死亡率（Log rankχ2=0.851，P=0.356，图4）的优势。

图1 Kaplan-Meier 曲线比较成功开通CTO 病变和未开通CTO 病变对单支血管CTO 病变患者长期MACE 的影响

图2 Kaplan-Meier 曲线比较成功开通CTO 病变和未开通CTO 病变对单支血管CTO 病变患者长期全因死亡的影响

图3 Kaplan-Meier 曲线比较成功开通CTO 病变和未开通CTO 病变对单支血管CTO 合并多支血管病变患者长期MACE 的影响

图4 Kaplan-Meier 曲线比较成功开通CTO 病变和未开通CTO 病变对单支血管 CTO 合并多支血管病变患者长期全因死亡的影响

2.3 单支血管CTO病变和单支血管CTO合并多支血管病变MACE的影响因素分析

对于单支血管C TO 病变患者，C o x回归单因素分析显示，对比成功开通C TO病变，未开通CTO病变不增加患者MACE发生率（HR0.456，95%CI0.101～2.065，P=0.308，表2）及全因死亡率（HR2.375， 95%CI0.148～38.000，P=0.541，表3）；对比成功开通CTO病变，初始优化药物治疗不影响患者MACE发生率（HR1.995，95%CI0.620～6.170，P=0.253，表2）及全因死亡率（HR5.098，95%CI0.317～82.041，P=0.251，表3）。在校正年龄、性别、高血压病、糖尿病、既往PCI史的影响，与成功开通CTO病变相比，CTO病变开通失败不影响患者长期MACE发生率（HR0.442，95%CI0.096～2.048，P=0.297，表2）及全因死亡率（HR1.882，95%CI0.113～31.415，P=0.660，表3）；初始优化药物治疗不影响患者MACE发生率（HR2.139，95%CI0.660～6.937，P=0.205，表2）及全因死亡率（HR9.423，95%CI0.325～273.251，P=0.192，表3）。

表2 单支血管CTO 病变患者MACE 影响因素的Cox 回归分析

表3 单支血管 CTO 病变患者全因死亡影响因素的Cox 回归分析

对于单支血管C T O 合并多支血管病变患者，Cox回归单因素分析显示，与成功开通CTO病变相比，CTO病变开通失败（HR0.161，95%CI0.022～1.200，P=0.075）或初始优化药物治疗（HR1.209，95%CI0.282～5.194，P=0.798）不影响患者长期MACE发生率。校正年龄、性别、高血压病、糖尿病、既往PCI史的影响，与成功开通CTO病变相比，CTO病变开通失败（HR0.151，95%CI0.020～1.132，P=0.066）或初始优化药物治疗（HR1.365，95%CI0.303～6.147，P=0.685）不影响患者长期MACE发生率，见表4。

表4 单支血管CTO 合并多支血管病变患者MACE 影响因素的Cox 回归分析

3 讨论

本研究对比成功开通CTO病变与未开通CTO病变对患者长期预后的影响。结果显示：对于单支血管CTO病变或单支血管CTO合并多支血管病变的患者，CTO病变开通失败或优化药物治疗未增加MACE及全因死亡率。

既往对比优化药物治疗，成功开通CTO病变的获益结论不一致。在早期注册研究中，与药物保守治疗相比，成功开通CTO病变减少心原性死亡、急性心肌梗死及再住院率［6］。一项倾向性匹配研究显示［7］，与优化药物治疗相比，成功开通CTO病变有较高的靶血管血运重建率，但减少死亡率及心肌梗死发生率。而新近的国外注册研究DECISION-CTO［4］、EuroCTO［2］以及EXPLORE［8］表明，与优化药物治疗相比，成功开通CTO病变并未显示出减少MACE的优势。目前现有随机对照研究中，有相当一部分患者CTO病变开通失败，以优化药物治疗作为长期治疗方案。而对于初始选择优化药物治疗的患者，如仍有临床症状，可能再次开通CTO病变，存在较为严重的组间交叉［4］。此外，对比开通成功及失败的研究中，开通失败的患者血管病变可能更重，因此，对于开通CTO病变的预后评价仍受到限制。此外，既往对比CTO病变开通成功及失败的研究，对于成功CTO病变开通的获益同样存在争议［9-11］。

目前的临床随机对照研究有相当一部分纳入人群在入组前已经对非CTO病变进行PCI，如在DECISION-CTO研究［4］中，纳入的患者如合并多支血管病变，在入组前已完成对非闭塞病变的PCI。因此，缺乏对于多支血管病变是否开通CTO病变的研究。

我国对于CTO病变的治疗及研究现状存在如下问题：（1）在国内开展对于初始CTO病变开通及优化药物治疗的随机对照研究难度较大；（2）在临床中，初始选择CTO病变开通的患者，仍存在开通失败的可能，开通失败增加再次开通的难度；（3）CTO病变患者往往合并多支血管病变，对于合并多支血管病变的情况，CTO-PCI是否可以进一步改善预后仍未明确；（4）对于初始是否选择对CTO病变血管的PCI，存在医师与患者共同决定模式。总之，目前国内仍缺乏对于CTO-PCI如何影响预后的循证医学证据。

本研究显示，无论对于单支CTO病变的患者合并或不合并多支血管病变，成功的CTO-PCI未减少长期MACE，这与目前的随机对照研究DECISIONCTO［4］及EuroCTO［2］结果相一致。但本研究具有以下几方面特点：（1）纳入的对象既包括单支血管CTO病变的患者，也包括单支血管CTO合并多支血管病变的患者；（2）分别在单支血管CTO病变患者和合并多支血管病变的患者中对比CTO病变开通成功与开通失败，以及CTO病变开通成功与初始优化药物治疗对MACE及全因死亡率的影响。为我国CTO-PCI的预后提供了本中心的循证医学证据。

本研究的局限性：本研究为单中心、回顾性队列研究，样本量小，未能将潜在的所有临床影响因素纳入。目前仍在持续录入，随着临床数据的累积，未来会进一步做出数据补充，对CTO病变开通的预后深入研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突