纤维蛋白原、血红蛋白水平与晚期非小细胞肺癌患者一线化疗敏感性的关系

章树祥

(六安市中医院检验科，安徽 六安 237006)

非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)作为肺癌的主要类型，临床确诊患者中已属于晚期NSCLC者占较大比重，此类患者不具备手术治疗机会，一线含铂类化疗是主要治疗手段，有助于减缓病情进展和延长生存时间。但临床实际表明，晚期NSCLC患者的化疗敏感性存在较大差异，化疗敏感性较弱者并不少见，导致病情持续恶化，预后状况较差[1]。因此若能有效评估预测一线化疗敏感性结局，对指导临床抗肿瘤综合治疗尤为重要。纤维蛋白原(fibrinogen，Fbg)是人体血浆成分中含量最高的凝血因子，在凝血过程中发挥重要作用。血红蛋白(hemoglobin，Hb)是临床诊断贫血的血常规指标，临床中NSCLC患者易出现Hb水平低下，贫血发生率明显高于健康人群[2]。但目前Fbg、Hb水平对晚期NSCLC患者一线化疗敏感性是否产生显著影响尚不明确，本研究拟探讨Fbg、Hb水平对化疗敏感性结局的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019年1月至2021年2月六安市中医院收治的97例晚期NSCLC患者的临床资料。纳入标准：(1)组织学病理检查明确为首次确诊NSCLC，肺腺癌患者相关驱动基因为阴性；(2)影像学评估分期为III～IV期；(3)不宜手术治疗且无化疗禁忌，患者均自愿接受一线含铂类药物治疗，且成功完成6个化疗周期；(4)临床和病理相关资料保留齐全。排除标准：(1)患者入院化疗前1个月接受过相关抗肿瘤治疗或输血史；(2)合并血液系统疾病、其他脏器严重功能障碍或化疗期间接受过中药等抗肿瘤相关治疗。

1.2 方法

1.2.1 化疗敏感性评估及分组 所有NSCLC患者完善相关检查和明确诊断后，接受一线含铂类双药联合化疗，其中肺腺癌患者接受培美曲塞500 mg/m2+顺铂75 mg/m2化疗方案，肺鳞癌患者接受紫杉醇类135～175 mg/m2+顺铂75 mg/m2化疗方案，化疗前口服地塞米松以减轻过敏反应。3周/化疗周期，6个化疗周期后依据实体肿瘤反应评估标准评估疗效，评估结果分为完全缓解(complete remission，CR)、部分缓解(partial remission，PR)、疾病稳定(stability disease，SD)和疾病进展(progression disease，RD)，疾病控制(disease control，DC)=CR+PR+SD，DC表示肿瘤对化疗敏感，RD表示化疗敏感性差，病情继续恶化。本研究依据化疗敏感性进行分组，分成DC组(n=70)和PD组(n=27)，其中DC组包括PR 42例和SD 28例，无CR病例。

1.2.2 资料收集和Fbg、Hb水平检测 对入选NSCLC患者进行资料归类整理，包括性别、年龄、吸烟史、肿瘤部位、分期、组织学类型、远处转移、分化程度、体力状况(physical status，PS)评分等。分别于化疗前1周和6个化疗周期后检测Fbg、Hb水平，血浆Fbg采用ACT-TOP凝血分析仪检测，正常值范围2～4 g/L，血常规Hb采用血细胞分析仪可自动检测，Hb<110 g表示贫血。

1.3 统计学分析

2 结果

2.1 DC组和PD组一般资料比较

DC组和PD组性别、年龄、吸烟史、肿瘤部位、分期、组织学类型和PS评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；DC组肿瘤分化程度、远处转移情况均比PD组严峻，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 DC组和PD组相关资料比较

2.2 DC组和PD组化疗前后Fbg、Hb水平比较

化疗前，DC组Fbg水平、贫血发生率低于PD组，Hb水平高于PD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。化疗后，DC组Fbg水平与化疗前的差异无统计学意义(P>0.05)，而Hb水平低于化疗前(P<0.05)；PD组Fbg水平高于化疗前(P<0.05)，Hb水平则低于化疗前(P<0.05)。DC组化疗后Fbg水平低于PD组，Hb水平高于PD组，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 DC组和PD组化疗前后Fbg、Hb水平比较

2.3 多因素Logistic回归分析

将入组97例晚期NSCLC患者一线化疗是否敏感作为因变量(DC=0，PD=1)，将上述分析中P<0.05的指标(远处转移、分化程度和化疗前Fbg、Hb水平)作为自变量。多因素Logistic回归分析显示，远处转移、分化程度和化疗前Fbg、Hb水平均是晚期NSCLC患者一线化疗敏感状况的独立影响因素(P<0.05)。见表3。

表3 晚期NSCLC患者一线化疗敏感性影响因素分析

2.4 ROC曲线分析

将入组97例晚期NSCLC患者一线化疗是否敏感作为状态变量(DC=0，PD=1)，化疗前Fbg、Hb水平作为检验变量绘制ROC曲线，结果显示，化疗前Fbg、Hb水平预测一线化疗敏感性较差的AUC分别为0.814、0.751，95% CI为0.704～0.925、0.627～0.876，最佳截断值为4.43 g/L、105.37 g/L，且二者联合时AUC最大，为0.893(95% CI：0.809～0.978)，高于单独化疗前Hb，差异有统计学意义(Z=2.271，P<0.05)。见图1。

3 讨论

化疗敏感性较差是晚期NSCLC患者的预后不佳的危险因素，生活质量和生存时间明显下降[3]。除外肿瘤分化程度、远处转移、分期等常规肿瘤因素，宿主因素与化疗敏感性也存在紧密关联。本研究发现，化疗前Fbg、Hb水平是晚期NSCLC患者一线化疗敏感性结局的独立影响因素，且二者联合预测的AUC大于单独检测时，为临床化疗前评估患者化疗敏感性和制定个性化治疗策略提供参考。

Fbg与恶性肿瘤的发生和进展密切相关，与自然健康人群比较，宫颈癌、结直肠癌和胃癌患者易出现血浆Fbg水平异常升高。郑丽华等[4]报道发现，术前Fbg水平与乳腺浸润性导管癌患者术后无病生存期紧密相关，可作为预测预后状况的参考指标。Zhao等[5]报道也指出，Fbg、Fbg-白蛋白比率与肺腺癌的肿瘤分期、淋巴结转移、分化程度以及预后相关。本研究发现，DC组化疗前Fbg低于PD组，DC组化疗前后Fbg无明显变化，但PD组化疗后Fbg显著升高，且高于DC组，提示Fbg水平可能与化疗敏感性存在关联，化疗前较高Fbg水平者的化疗获益率可能明显下降。本研究还显示，化疗前Fbg水平是晚期NSCLC患者一线化疗敏感性较差的独立影响因素，临床预测价值较好。Fbg水平对化疗敏感性的影响机制可能是：(1)Fbg是反映机体凝血纤溶系统状态的敏感指标，而凝血纤溶系统作为肿瘤微环境的重要组成部分，Fbg通过与血管生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor，PDGF)和转化生长因子-β(transforming growth factor β，TGF-β)结合，刺激肿瘤细胞增殖和微血管生成，促进机体循环肿瘤细胞的转移[6-7]；(2)Fbg异常升高，机体处于血液高凝状态，易形成微血栓并附着于肿瘤细胞表面，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，为肿瘤继续增殖转移提供有利条件[8-9]。

Hb水平明显偏低在结直肠癌、NSCLC、食管癌等恶性肿瘤中比较多见，贫血发生率明显高于自然人群，引起食欲下降、呕吐和营养状况下降等表现。本研究发现，PD组化疗前贫血率高于DC组，且Hb水平低于DC组，与以往报道[10-12]吻合，化疗前Hb水平是晚期NSCLC患者一线化疗敏感性较差的独立影响因素，其水平表达对化疗敏感性结局也具有一定辅助预测价值。Hb水平对化疗敏感性的影响机制可能是：(1)Hb水平不仅反映晚期NSCLC患者的贫血状况，与癌细胞增殖扩散等病理过程也有关联，低Hb水平提示机体肿瘤细胞增殖扩散相对活跃，对Hb的消耗增加，增加贫血或化疗期间贫血并发症的风险。异常偏低Hb水平可造成肿瘤细胞缺氧，易引起蛋白质组和基因组改变，增加肿瘤的侵袭性，刺激肿瘤微血管形成，促进肿瘤进展恶化和增加抗肿瘤治疗的难度，临床获益率明显下降[13-14]；(2)低水平Hb患者机体营养状况和免疫功能相对较差，不仅对化疗药物的耐受性下降，易诱发或加重化疗相关贫血，而且可能会增加肿瘤细胞的化疗药物抵抗力，肿瘤细胞继续增殖扩散，降低抗肿瘤功效和临床获益。Kang等[15]报道指出，肿瘤远处转移、肿瘤细胞低分化NSCLC患者Hb水平往往更低，恶性程度更高，化疗敏感性也相对较低，也印证了本研究结论。但本研究仍存在样本来源单一、样本量偏少等不足，且未能分析不同病理类型NSCLC患者的Fbg、Hb水平特点，后续仍需作深入探讨。

综上所述，Fbg、Hb水平与晚期NSCLC患者一线化疗敏感性密切相关，化疗前检测Fbg、Hb水平对化疗敏感性结局有较好的预测价值。