小檗碱治疗2型糖尿病效果及安全性的meta分析

韩倩楠 刘瑞连 田学其 阮婷婷 彭静 朱海利

[摘要]目的系統评价小檗碱治疗2型糖尿病的效果及安全性。方法检索 PubMed、Elsevier、知网、维普、万方数据库，2010—2020年小檗碱对2型糖尿病疗效的临床随机对照试验（RCT）。检索文献后阅读摘要联合NoteExpress软件进行管理、筛选、数据提取，使用 Cochrane 文献偏倚风险评估文献质量，应用RevMan 5.3软件对纳入文献进行统计分析。结果共纳入12个 RCT，共计1237例2型糖尿病患者。小檗碱在降低空腹血糖[MD=-1.18，95%CI （-1.58，-0.78）， Z=5.79， P <0.05]、餐后2 h 血糖[MD=-1.23，95%CI （-1.71，-0.74）， Z=4.98，P <0.05]、糖化血红蛋白[MD=-0.74，95%CI （-0.86，-0.61）， Z=11.28，P <0.05]、 C 反应蛋白[MD=-0.64，95%CI（-0.79，-0.50），Z=8.90，P <0.05]、白细胞介素-6[MD=-1.68，95%CI（-2.18，-1.17）， Z=6.52， P <0.05]方面均优于对照组;小檗碱治疗2型糖尿病产生的不良反应，两组比较差异无统计学意义（P >0.05），治疗效果安全有效。结论小檗碱治疗2型糖尿病具有良好的疗效，但由于纳入文献质量和研究数量的限制，上述结论仍需进一步开展质量更高、样本量充足的随机对照试验。

[关键词]小檗碱;2型糖尿病;疗效; meta 分析

[中图分类号] R917  [文献标识码] A   [文章编号]2095-0616（2022）08-0032-06

Meta-analysis on the efficacy and safety of berberine in thetreatment of type 2 diabetes mellitus

HAN  Qiannan1LIU  RuilianTIAN  Xueqi2RUAN  Tingting3PENG  JingZHU&nbsp; Haili

1. Hunan University of Chinese Medicine， Hunan， Changsha 410208， China;2. Hunan Academy of Traditional Chinese Medicine Affiliated Hospital， Hunan， Changsha 410006， China;3. Changsha Health Vocational College， Hunan， Changsha 410000， China

[Abstract] Objective To systematically evaluate the efficacy and safety of berberine in the treatment of type 2 diabetes mellitus （T2DM）. Methods The databases of PubMed， Elsevier， China National Knowledge Internet， VIP and Wanfang were retrieved for clinical randomized controlled trials （RCTs） on the efficacy of berberine in T2DM from 2010 to 2020. The retrieved works of literature were managed， screened， and extracted for data through roughly reading the abstracts in combination with the application of NoteExpress software. The quality of literature was assessed using Cochrane Literature Risk of Bias， and the included works of literature were statistically analyzed by Review Manager 5.3 software. Results 12 RCTs with a total of 1237 patients with T2DM were included. Berberine was more effective in reducing fasting glucose （MD=-1.18， 95%CI [-1.58， -0.78]， Z=5.79， P <0.05）， 2-h postprandial blood glucose （MD=-1.23， 95%CI [-1.71， -0.74]， Z=4.98， P <0.05）， glycated hemoglobin （MD=-0.74， 95%CI [-0.86， -0.61]， Z=11.28， P <0.05）， C-reactive protein （MD=-0.64， 95%CI [-0.79， -0.50]， Z=8.90， P <0.05）， and interleukin-6（MD=-1.68， 95%CI [-2.18， -1.17]， Z=6.52， P <0.05） for patients with T2DM than for study controls. There was no statistically significant difference between patients with T2DM and study controls in adverse reactions of berberine in the treatment of T2DM （P >0.05）， and the treatment was safe and effective. Conclusion Berberine has good efficacy in the treatment of T2DM. However， due to the limitation of the quality of the included works of literature and the number of studies， the above conclusion should be further validated by conducting RCTs higher quality and sufficient sample size.      [Key words] Berberine; Type 2 diabetes mellitus; Efficacy; Meta-analysis

糖尿病在中医学中属于“消渴”范畴。对于其发病机制，近年来普遍认为是脾虚湿重，脾失健运又是该病发生的主要病机，加之痰、瘀等病理因素，导致机体代谢紊乱，进而出现糖代谢失调[1]。目前，西医治疗糖尿病的药物主要包括：注射制剂;口服药：双胍类、α糖苷酶抑制剂等，而中医小檗碱除抗炎外还具有降糖的效果[2-3]，但双胍类的一线药物存在严重的胃肠道反应等副作用[4-5]。小檗碱治疗消渴的作用早有记载[6]，其抗炎及降糖的效果在现代医学试验中也得到证实[7]。本研究采用 meta 分析，对小檗碱治疗糖尿病的疗效及安全性进行综合评价，为临床更有效地治疗该病提供参考。

1资料与方法

1.1 纳入标准

研究类型：随机对照试验（RCT）;研究对象：诊断为2型糖尿病的患者;干预措施：对照组实施常规西医手段治疗，观察组在对照组基础上使用小檗碱治疗;观察指标：空腹血糖（fasting plasma  glucose， FPG）、餐后2 h 血糖（2 h plasma glucose，2 hPG）、糖化血红蛋白（hemoglobin A1c， HbA1c）、 C 反应蛋白（CRP）、白细胞介素-6（IL-6）。

1.2 排除标准

①重复发表文献;②综述、系统评价或动物实验、个案研究等文献;③非随机对照试验;④与研究主题不符合、结局指标不一致的文献;⑤试验组比对照组增加的干预措施非小檗碱或黄连素或盐酸小檗碱;⑥无法获取全文或样本量太小的文献、样本资料交代不清的文献。

1.3 文献检索

检索时限为2010年1月1日至2020年12月31日。中文检索词包括：“糖尿病”“小檗碱”“盐酸小檗碱”“黄连素”等，英文检索词包括：“diabetes”“berberine”“type 2 diabetes”等。

1.4 文献筛选与数据提取

文献检索后首先阅读题目和摘要，删除不符合研究主题的文献，应用NoteExpress软件对纳入文献进行管理，由两位研究者分别提取数据，最后核对，若出现结果不一致的情况，请求第三方讨论，并给出结论。文献数据的基本内容：文献发表的第一作者、日期、研究对象的年龄、性别、病程以及观察组与对照组的施加因素、观察指标、试验干预持续时间等。

1.5 文献方法学评价

Cochrane 风险偏倚评价内容包括：随机分配方法、分配方案隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源;评价等级分别为：低风险、高风险、未提及。使用协作网推荐的RevMan 5.3进行绘图分析。

1.6 统计学分析

应用RevMan 5.3软件对观察指标相关数据进行 meta 分析，采用均方差（ MD）和95%CI可信区间，根据每个被纳入研究的效应量和95%CI 进行描述绘图，判断纳入研究的结果是否具有统计学差异。以P 和 I2大小为依据对纳入文献异质性进行判断， P ≥0.1， I2≤50%表示异质性可以接受， P <0.1， I2>50%表示研究间的异质性过大，不适合进行合并，需要对于异质性产生的原因进行分析，包括研究对象异质性、方法学异质性等。如果异质性过大需要探讨其异质性的可能来源，并选用亚组分析等方法进行异质性识别。若经上述流程也未能发现异质性产生的原因，则采用随机效应模型进行合并分析。根据结局指标纳入文献的多少，选择结局指标绘制漏斗图，通过图形是否对称，对纳入的研究进行定性偏倚评价。

2结果

2.1 检索结果

本研究通过检索 PubMed、Elsevier、知网、万方、维普数据库结合相应的检索策略，共获得文献1522篇，剔除重复文献后得到1259篇，排除系统综述、综述、动物实验后获得文献1072篇，通过初筛、阅读题目和摘要，排除非 RCT、不符合研究内容后得到文献69篇，仔细阅读文献全文排除观察指标、试验设计不同后得到文献14篇，最后排除信息量不全的文献2篇，最终纳入文献12篇。见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

共纳入12个随机对照研究[8-19]，共计1237例2型糖尿病患者，纳入文献的基本特征見表1。

2.3  纳入文献的质量评价

12篇 RCT 的方法学质量情况依据 Cochrane 偏倚风险评估工具进行评价。①共有3篇文献[8-9，12]未详细描述随机的具体方法，评估为不确定;共有7篇[13-19]文献采用简单随机数字表法，评估为低风险;共有2篇[10-11] 文献采用治疗方式不同进行随机分组，评估为高风险;②受试者、研究者盲法：共有12篇[8-19]文献参与者签署知情同意书，评估为高风险;③受试者、研究者盲法：12篇[8-19]文献参与者均未知分组情况，评估为低风险;④不完整结局报告：12篇[8-19]文献中无缺失数据，评估为低风险;⑤选择性结局报告：12篇[8-19]文献中所涉及的观察指标的记录是详细的，评估为低风险;⑥其他偏倚风险：12篇[8-19]文献中均对研究者一般资料进行描述，提示观察组与对照组一般资料比较，差异无统计学意义（P >0.05），具有可比性，评估为低风险。见图2～3。

2.4  meta分析结果

2.4.1  FPG 水平变化情况12篇[8-19]文献纳入了观察指标 FPG 值，经过异质性检验，I2=94%，且 P <0.1，提示纳入文献之间存在较强的异质性，经亚组及敏感性分析也未能发现异质性产生的原因，则采用随机效应模型分析，结果提示观察组 FPG 值低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.18，95%CI （-1.58，-0.78）， Z=5.79， P <0.00001]。见图4。

2.4.2 2 hPG水平变化情况共有10篇[9-16，18-19]研究报道了2 hPG值，进行异质性检验分析，I2=96%，且 P <0.1，提示纳入的文献之间存在较强的异质性，寻找异质性的来源，发现邓颖玉等[18]异质性影响较大，仔细阅读文献发现该研究的2 hPG水平，观察组与对照组均高于其他的研究对象，对于患者的病程未交代，这可能是导致异质性较大的原因。排除该研究后再次进行异质性检验分析，结果提示其他9篇文献异质性降低（I2=81%>50%，P <0.1），但依然较大，因此使用随机效应模型分析，结果提示观察组2 hPG值低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.23，95%CI （-1.71，-0.74）， Z=4.98， P <0.00001]。见图5。

2.4.3  HbA1c 水平变化情况12篇[8-19]研究报道了 HbA1c 值，对纳入研究通过异质性检验分析， I2=95%，且 P <0.1，表明纳入的文献之间存在较强的异质性，寻找异质性的来源，发现邓颖玉等[18]的研究异质性影响较大，仔细阅读文献发现该研究患者的病程未交代。排除该研究后进行余下的11篇文献异质性检验分析结果表明异质性明显降低（ I2=46%， P <0.1），结果提示观察组 HbA1c 值低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.74，95%CI （-0.86，-0.61）， Z=11.28， P <0.00001]。见图6。

2.4.4  CRP 水平变化情况共有4篇[10-12，14]研究报道了 CRP 值，通过对纳入研究异质性检验分析 I2=0%<50%，且 P=0.66>0.1，使用固定效應模型进行 meta 分析，结果显示观察组治疗效果优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.64，95%CI（-0.79，-0.50）， Z=8.90， P <0.00001]。见图7。

2.4.5  IL-6水平变化情况共有5篇[10-12，14，19]研究报道了 IL-6值，通过对纳入研究进行异质性检验分析， I2=88%，且 P <0.1，表明纳入的文献之间存在较强的异质性，逐一排除得出杨昕等[19]的研究对其异质性影响较大，阅读文献发现该研究患者的病程不详，这可能是导致异质性较大的原因。剔除该研究后I2=64%>50%，且 P=0.04。进行随机效应模型进行合并，结果提示观察组 IL-6值低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.68，95%CI （-2.18，-1.17）， Z=6.52， P <0.00001]。见图8。

2.4.6 不良反应本研究共有4篇文献描述了观察组具体的不良反应情况，其中3篇文献[8，13，16]主要症状为消化道反应，但不良反应的发生率两组比较差异无统计学意义（P >0.05）;另外1篇文献[10]描述观察组与对照组均未发生恶心、呕吐、皮疹等不良反应。 2.4.7 发表偏倚由于部分结局指标纳入文献数量较少，最终以 FPG、2 hPG观察指标绘制漏斗图（分别见图9～10），根据散点图分布情况，FPG、2 hPG成一个不对称的倒置漏斗图，提示发表可能存在偏倚，原因可能来源于低质量小样本试验，包括方法学设计差、分析不充分及数据造假、阴性研究未发表、纳入文献均为中文文献等有关。

3讨论

12项随机对照组试验被纳入本 meta 分析，共计1237例2型糖尿病患者，其中治疗组619例，对照组618例。通过分析得出小檗碱治疗2型糖尿病可以产生较好的疗效;在降低 CRP 水平方面，同质性较好，治疗效果明显且结果可靠;在降低 HbA1c 方面，敏感性分析结果较稳定，两组比较发现治疗组疗效果明显;在降低2 hPG方面结果应慎重考虑，尽管观察组治疗效果优于对照组，但因其异质性明显，可靠性存疑;在降低 FPG 方面，观察组治疗效果优于对照组，但因具有较大异质性可靠性仍存疑，需进一步研究分析。在降低 IL-6水平方面，虽差异有统计学意义，但因具有较大异质性，且纳入研究的数量较少，可靠性存疑;本研究部分纳入文献报道小檗碱治疗2型糖尿病不良反应发生较少，治疗安全性高。

糖尿病在中医中属于“消渴”的范畴，治以清热润燥，养阴生津。小檗碱又名黄连素，是从中药黄连中提取的单体，《本草正义》记载其为降火解毒的主药[20]。现代医学认为2型糖尿病发生的主要原因在于以胰岛素抵抗为病理基础的代谢性疾病，胰岛素分泌相对不足而表现出“三多一少”、内分泌紊乱等症状，糖尿病并发症发生和发展与其高糖的环境、炎症反应及氧化应激等有着密切的联系[21]。研究表明[22-24]，小檗碱可调控 cAMP，改善糖原结构，并且修复受损胰腺;其作用于 TNF-α、 FFA 靶点，达到改善胰岛素抵抗的作用，从而降低血糖[25-26];其次，其还可通过调节肠道菌群的紊乱状态，提高免疫球蛋白，抑制炎症反应等降低血糖，但其机制尚未明确，需进一步探究[17]。此外，β细胞分泌障碍与衰竭对糖尿病的发展起到关键作用，小檗碱对β细胞的作用机制仍为目前热点话题，小檗碱是否可以逆转或抑制β细胞分泌障碍与衰竭仍需进一步研究。中西医已从不同角度阐述小檗碱在治疗糖尿病方面具有重大的影响意义。

本研究仅纳入了近十年的12篇文献，总体文献质量不高，研究设计仍存在问题。大部分文献仅简单提到随机分组，对于具体采用哪种随机的方法、盲法等部分未涉及;文献均属于中文文献，研究结果外推性受限;研究样本量较少;较少研究关注药物的不良反应等;因此，在未来的研究中，需重视高质量、大样本量、关注终点事件的随机对照试验，且科研设计应包括具体的随机分组、盲法、随访，并保持数据的完整性。

[参考文献]

[1]杨晓波，梁家利.中医药治疗2型糖尿病胰岛素抵抗研究进展[J].河北中医，2019，41（2）：316-320.

[2]廖敏，郝亚荣.小檗碱对糖尿病及其并发症的作用机制[J].医学综述，2020，26（13）：2637-2642.

[3]吴晞，谭雯，蒋琳.丹芪益肾汤联合西医常规治疗早期糖尿病肾病疗效观察[J].河北中医，2020，42（3）：410-414.

[4]张丽.西药治疗糖尿病疾病的进展[J].医学食疗与健康，2020，18（2）：194-195.

[5]曾静，方毅.糖尿病药物治疗的现状及药物研究进展[J].临床药物治疗杂志，2017，15（10）：1-5.

[6]李东伟，邵梦寒，葛传慧，等.小檗碱调节糖脂代谢及其抗糖尿病活性的研究[J].生命科学，2019，31（2）：201-208.

[7]于浩，杜建玲.小檗碱的药理作用及机制的研究现状[J].中国现代应用药学，2020，37（4）：501-507.

[8]余永林.黄连素辅助治疗2型糖尿病的临床疗效研究[J].糖尿病新世界，2015（10）：34-35.

[9]任毅，王彦，杨静，等.小檗碱对初诊2型糖尿病糖脂代谢和脂联素的影响[J].中西医结合心脑血管病杂志，2016，14（16）：1921-1922.

[10]孙红霞.盐酸小檗碱联合西格列汀治疗肥胖2型糖尿病的疗效观察[J].现代药物与临床，2016，31（7）：1020-1023.

[11]董坤伦，尚军洁，陶磊.小檗碱联合二甲双胍对2型糖尿病血清炎症因子及胰岛功能的影响[J].临床与病理杂志，2017，37（7）：1418-1422.

[12]李萍.小檗碱联合西格列汀对肥胖2型糖尿病患者血糖及炎症指标的影响[J].河南医学研究，2017，26（5）：903-904.

[13]孙水平.黄连素对2型糖尿病患者血清 IL-10、IL-6及 CRP 水平的影响[J].长春中医药大学学报，2017，33（3）：431-433.

[14]范晨，李颖，宋含平，等.小檗碱片联合二甲双胍治疗2型糖尿病效果评价[J].现代医院，2018，18（5）： 731-733.

[15]毋文江.盐酸小檗碱对于2型糖尿病合并肥胖患者的疗效及糖尿病病情进展的作用[J].临床医学研究与实践，2018，3（7）：46-47.

[16]朱金霞，王锡英，吕伟旗，等.格列齐特缓释片联合黄连素治疗2型糖尿病临床观察[J].浙江中西医结合杂志，2015，25（10）：915-917.

[17]沙雯君，朱英倩，雷涛.黄连素对2型糖尿病湿热困脾证患者胰高血糖素样肽的影响[J].上海中医药大学学报，2018，32（6）：7-10.

[18]邓颖玉，廖铁军，李洪昌.黄连素与格列吡嗪联合应用对2型糖尿病的降糖效果[J].中国医药科学， 2019， 9 （12） ： 50-52.

[19]杨昕，刘志民，杨宏杰.盐酸小檗碱片联合二甲双胍治疗初发2型糖尿病的临床研究[JJ.上海中医药杂志，2020，54（3）：59-62.

马月娥，刘春秋.小檗碱对糖尿病认知功能障碍模型小鼠AGEs/RAGE/NF-K B信号通路的影响[J].西部中医药，2021，34（2）：26-31.

[21]马玉杰，李灿.糖尿病肾病发病机制的研究进展[]].中西医结合心血管病电子杂志，2020，8（31）： 77， 81.

[22]李爱云，钟丛丛，张宁.小檗碱抑制NF-KB P65改善肝脏糖异生的作用研究[J].中华中医药杂志， 2019， 34 （5） ： 1956-1960.

[23]黄泽禹，陈娟，陈清杰.小檗碱调控线粒体功能改善2型糖尿病引起的肝脏脂质代谢紊乱[J].华中科技大学学报（医学版），2019，48（1）：53-57.

[24]马林，刘小翠，邓斌.小檗碱通过影响糖原结构调节肝糖代谢研究[J].中草药，2020，51（16）：4259-4265.

[25]黄娟，胡维，林湘东.盐酸小檗碱对2型糖尿病胰岛素抵抗的改善作用及其機制[J].中国老年学杂志，2018， 38 （17） ： 4130-4132.

[26]李爱云，杨京，张昕宇，等.小檗碱治疗2型糖尿病降血糖机制的研究进展[J].中国实验方剂学杂志， 2019， 25 （22） ： 219-226.

（收稿日期：2021-03-12）