慢性肾病继发性甲状旁腺功能亢进症外科治疗的研究进展

邬德旗，胡阳英，史智杰，瞿海江

浙江树人大学树兰国际医学院附属树兰（杭州）医院 甲状腺乳腺外科，浙江 杭州 310022

继发性甲状旁腺功能亢进症（secondary hyperparathyroidism, SHPT）是慢性肾病（chronic kidney disease, CKD）患者的常见并发症。由慢性肾功能不全导致的矿物质代谢紊乱可引起高磷血症和低钙血症，进而刺激甲状旁腺激素（parathyroid hormone, PTH）的合成、分泌，导致甲状旁腺增生甚至形成甲状旁腺腺瘤[1]。目前，CKD患者SHPT总体发病率为20%～85%[2]。观察性横断面调查结果证明SHPT的发病率和严重程度随肾功能的下降而增加[3]。目前临床上对SHPT患者的管理和处置依旧充满挑战，虽然药物治疗和血透可纠正电解质紊乱，但长期疗效不佳。接受肾移植的患者术后依旧可能出现三发性甲状旁腺功能亢进[4]。部分顽固性和进展性SHPT患者最终仍需进行外科干预。笔者总结了目前国内外CKD患者SHPT外科治疗的手术指征，比较了99m锝-甲氧基异丁基异腈单光子发射计算机断层扫描/计算机断层扫描（99m-technetium-sestamibi single photon emission computed tomography/computed tomography, 99m Tc-MIBI SPECT/CT）显像、超声影像和计算机断层扫描（computed tomography, CT）在术前腺体定位中的作用，同时对染色显像和自体荧光成像等不同术中腺体定位技术进行了优劣性分析，探讨了甲状旁腺全切术（total parathyroidectomy, TPTX）、甲状旁腺次全切除术（subtotal parathyroidectomy, SPTX）、 TPTX联合自体移植术（autotransplantation, AT）（TPTX+AT）三种不同术式的选择策略。通过综述SHPT外科诊治的最新研究进展，以求提高临床工作者对SHPT的认知，从而规范、安全、有效地开展外科治疗。

1 SHPT外科手术治疗适应证

在目前的临床实践中，CKD患者SHPT的内科治疗效果不佳，在可纠正因素（如高全段PTH水平、低钙血症或高钙血症、维生素D缺乏和高磷血症）得不到良好改善的情况下，可选择外科手术。然而，临床上对于SHPT进行手术干预的指征尚未形成统一标准。目前大多数指南建议全段甲状旁腺激素（intact parathyroid hormone, iPTH）＞800 pg/mL可作为手术指征之一[5-8]。甲状旁腺切除手术（parathyroidectomy, PTX）可有效降低iPTH、血钙和血磷的水平。除生化水平异常外，SHPT引起的严重并发症也须纳入手术指征的考虑中，主要包括排除其他病因引起的全身皮肤瘙痒、骨痛、病理性骨折、肌无力、反复发作的尿路结石、钙化防御、异位性钙化等[9-10]。iPTH＞800 pg/mL的患者经手术后，骨痛和严重瘙痒等症状通常能得到明显改善[11]。

2009 年改善全球肾脏病预后组织（kidney disease：improving global outcomes, KDIGO）慢性肾病矿物质和骨骼疾病（chronic kidney diseasemineral and bone disorder, CKD-MBD）诊断、评估、预防和治疗临床实践指南及2017 年更新中建议：严重SHPT的CKD患者，当药物治疗失败导致血清钙、磷水平持续升高时，或者当药物治疗因不良反应不能耐受时，建议进行PTX[7-8]。日本透析治疗学会指南推荐SHPT手术适应证包括持续性的血清iPTH水平＞500 pg/mL，高磷血症（血清磷＞6.0 mg/dL）或高钙血症（血清钙＞10.0 mg/dL）且药物治疗无效[12]。韩国肾脏病学会建议手术指征：①iPTH＞500 pg/mL；②超声检查甲状旁腺最大体积＞500 mm3；③无法控制的高钙血症和高磷血症，X线下出现骨骼损害证据，严重的骨骼和肌肉疼痛，钙化防御或软组织钙化[13]。2021年中国《慢性肾脏病继发甲状旁腺功能亢进外科临床实践中国专家共识》关于SHPT手术指征建议：①临床表现，包括骨痛、骨质疏松、肌痛、皮肤瘙痒等严重影响生活质量；②对钙敏感受体激动剂、维生素D及其类似物等药物抵抗，内科治疗无效的高钙血症或高磷血症；③持续性iPTH＞800 pg/mL；④超声检查提示至少1个甲状旁腺增大并且直径＞1 cm或最大体积＞500 mm3或99m Tc-MIBI扫描显示高密度浓缩影；⑤甲状旁腺热消融、无水乙醇注射等治疗无效。符合①②④伴持续性iPTH＞600 pg/mL或②③④或④⑤均建议手术[14]。综上，目前在SHPT的手术指征上，虽然不同指南标准和侧重点有所差异，但总体仍围绕生化指标异常、药物耐药、疾病症状和影像学证据等四方面展开。在临床工作中我们需参考指南，根据实际情况和患者意愿对执行方案进行灵活调整。

2 术前定位诊断

在胚胎发育过程中，甲状旁腺随着甲状腺和胸腺下降，其位置和数目存在变异。文献报道显示3%到13%的个体中存在多余腺体，总数为5到8个不等，异位甲状旁腺的发生率约为16%[15]。术前进行腺体准确定位是成功手术的关键。目前临床常用的术前定位方法包括99m Tc-MIBI SPECT/CT显像、超声影像和CT成像[16]。其他方法包括4D-CT、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography, PETCT）、细针穿刺PTH检验（fine needle aspiration-PTH, FNA-PTH）等[17]。

超声检查具有无创、方便快捷、实时、可重复性好等优势，可较好反映腺体和周围组织的毗邻关系，诊断敏感度为76%～87%，准确度88%。但超声结果依赖操作者的水平，对异位腺体和结节的鉴别诊断能力不强，对小腺体发现敏感度不足[18-19]。CT检查的准确性依赖于腺体大小，腺体定位率46%～76%，能提供包括甲状腺和淋巴结在内的颈部解剖学结构信息，尤其适合观察异位腺体[20]。SPECT/CT结合功能代谢成像和解剖成像，通过99m Tc-MIBI甲状旁腺浓聚检测，和CT相比能更精准识别增生的甲状旁腺[21]。在临床实践中，相比使用单一技术，采用多种检测方法联合使用显然更具有价值。SUKAN等[22]和HIRAMITSU等[23]的研究均显示超声影像和99m Tc-MIBI SPECT/CT的组合在准确定位异常甲状旁腺方面比单独使用任一技术更具价值。另外研究也显示99m Tc-MIBI SPECT/CT在异位腺体的定位和鉴别上较超声存有优势[23]。PÉRIÉ等[18]建议先行SPECT/CT扫描定位，以更好寻找异位和多余甲状旁腺，然后再行超声检查，从而更有效提高腺体定位和手术成功率。

其他未得到广泛使用的二线诊断手段有FNAPTH、4D-CT、PET-CT、MRI和选择性静脉采样PTH测定。其中，FNA-PTH由于诊断参考范围和上限临界值没有达成共识而较少被使用[24]。4D-CT与99m Tc-MIBI SPECT相比，具有相似的诊断准确性，但具有更高的辐射暴露[25]。PET-CT是近年来提出的新型功能成像方式，18F标记胆碱类似物以及11C-蛋氨酸标记PET可与4D-CT联合用于复杂病例（例如再次手术的患者），缺点是成本较高，且示踪剂获取较为困难[26-27]。MRI成像能够提供更多解剖细节，也可用于一线成像方法阴性或不确定的患者以及孕妇，但检测敏感性低[28]。选择性静脉取样PTH测定，在持续性或复发性SHPT患者中具有使用价值，缺点在于费用昂贵且需要有丰富血管造影经验的操作者，因此只有在非侵入性影像学检查无法提供有效信息的情况下才建议采用[29]。

3 手术方式选择

目前主流的外科术式包括SPTX、TPTX和TPTX+AT。SPTX切除范围包括3个腺体和第4个腺体的1/2至5/6，TPTX切除所有已识别的腺体，TPTX+AT则在TPTX基础上进行腺体自体移植[30]。外科医师在术式选择上需综合考量短期SHPT持续存在或复发风险和长期患者的生活质量。一项纳入1 283例患者的研究表明在CKD透析患者中，TPTX优于TPTX+AT，因为TPTX具有较低的术后复发率和持续率、再次手术率以及更短的手术时间，在顽固性SHPT和肾移植可能性小的患者中更具优势，但TPTX有相对高的甲状旁腺减退和持续性低钙血症的风险[31]。也有学者倾向于行SPTX或TPTX+AT。一项纳入13项研究包含1 589例CKD患者的荟萃分析表明，SPTX和TPTX+AT对血清钙和PTH的影响相似，在症状改善率、复发或持续存在率以及再次手术率上差异无统计学意义[32]。相比于SPTX，TPTX+AT在SHPT病情复发时移植腺体易被精准快速定位，与颈部再探查相比，去除移植物更容易、更安全。对于肾移植术后SHPT未能纠正而术后预期复发率较低患者则首选SPTX，因为该术式保留残余甲状旁腺的原始血供，术后永久性低钙血症风险低[9，33]。不同甲状旁腺手术方式的优缺点及适合人群见表1。

表1 不同甲状旁腺手术方式优缺点及适合人群

4 术中监测和定位

PTH的半衰期为3～5 min，因此术中PTH下降程度监测有助于评估腺体切除程度。一项随机对照研究显示，当切除甲状旁腺超过10 min，所获取PTH结果对于评估腺体切除程度无益处，故采用术前至术后10 min PTH下降＞60%的标准来结束手术[34]。

当术中PTH下降不达标时，应当探查异位甲状旁腺，以降低术后复发和二次手术概率。既往寻找辨认甲状旁腺主要依靠外科医师的经验，准确性较低。术中快速病理辅助辨认是金标准，但存在效率低、有创和操作反复的局限性。术中核素扫描定位因涉及放射危害和防护问题已较少使用。目前主流采用甲状旁腺显影技术，包括纳米炭负显影、亚甲蓝显影以及近红外荧光成像等技术。纳米炭具有安全、使用方便等特点，甲状腺内注射可清晰区分甲状腺和甲状旁腺，目前在甲状腺切除术中用于识别和保护甲状旁腺[35]。LI等[36]的一项研究显示，在TPTX手术中，纳米炭甲状腺内注射有助于缩短手术时间，提高甲状旁腺定位的精准性和异位腺体识别率。亚甲蓝显影通过术前静注亚甲蓝使甲状旁腺染色，此方法的腺体平均着色率在67%～100%，但使用过程存在的药物不良反应及亚甲蓝无色形态转换导致识别率减弱在一定程度上限制了其使用[37]。术中近红外激发荧光成像通过吲哚菁绿、5-氨基乙酰丙酸等有机物在甲状旁腺和其他组织分布和代谢的

差异，在特定波长红外线激发下产生荧光进行标记定位。其中，5-氨基乙酰丙酸因光毒性而限制了其应用，而吲哚菁绿因为安全性良好目前仍有使用，但也有研究提示吲哚箐绿组织分布特异性不足导致甲状腺也激发荧光从而掩盖甲状旁腺荧光，存在组织分辨率不足的问题[38]。近年来发现甲状旁腺存在强烈的近红外自发荧光，由此美国食品和药物管理局批准了一种名为PTeyeTM的基于探针的近红外自发荧光检测系统，作为无标记术中甲状旁腺识别辅助工具。该系统采用785 nm波长激光光源，总体识别准确率为92%～98%[39]。自体荧光成像识别克服了药物激发成像缺点，但不足之处在于不能提供腺体活力信息，而这恰好能够为吲哚菁绿成像所弥补。目前存在争议的是，不同研究显示病态腺体相比正常腺体，甲状旁腺自发荧光分别出现了增强、相似以及减弱的现象，相互矛盾的结果或许暗示自发荧光理论并不成熟[40-42]。因此，目前近红外自发荧光检测设备用于甲状旁腺定位依旧不能取代外科医师经验，最终决策必须结合外科医师的综合判断。

5 术后管理

5.1 低钙血症 低钙血症是SHPT患者接受PTX后的常见并发症，可分为轻度（总血清钙8.0～8.4 mg/dL）、中度（7.5～8.0 mg/dL）和重度（低于7.5 mg/dL）[43]。增生甲状旁腺切除后PTH水平急剧下降，肠道钙吸收减少而骨钙沉积加速，血清钙降低导致出现与低钙相关神经肌肉激惹性升高、周围神经感觉异常、呼吸肌强直性痉挛等症状。快速严重而持久的低钙血症也被称为骨饥饿综合征（hungry bone syndrome, HBS）。GOLDFARB等[44]的回顾性研究显示，在接受PTX治疗SHPT的79例患者中，27.8%发生了HBS，且大多数患者在手术后18 h内就发展为HBS，严重延长了住院时间。KDIGO CKD骨代谢和疾病临床实践指南建议，在术后48～72 h内，常规给予骨化三醇和钙剂，并每4～6 h测量一次血游离钙水平，此后每天两次直至血钙稳定，建议每天共补充1.2～2.4 g元素钙，补充骨化三醇2 μg，以保持正常的血游离钙[7-8]。在出现重度低钙血症和低钙相关症状时，可予1～2 mg/（kg·h）的速率静脉补充10%葡萄糖酸钙[13]。另有部分研究者认为术前预防性使用骨化三醇，有助于减少术后低钙风险和缩短住院时间[45]。因此，在PTX后应常规予以监测血钙和PTH，及时补充钙剂和活性维生素D3。对高风险人群，在术前应进行有效预测和评估，以减少HBS导致低钙危象的发生。

5.2 术后持续性SHPT和复发性SHPT的外科处理 3种PTX手术方式尽管短期疗效明确，但长期可能引起持续性SHPT或复发性SHPT。持续性SHPT定义为典型症状、实验室参数和影像学征象在手术后6个月内持续存在；复发性SHPT定义为6 个月后出现PTH升高以及症状和体征再现[20]。持续和复发性SHPT通常与残留或种植的甲状旁腺组织有关[46]。因此，相比再次手术，笔者更加强调在首次手术前，通过综合运用超声、CT及99m Tc-MIBI等影像学方法，获得更加精准的术前甲状旁腺定位，同时辅助术中甲状旁腺显像技术及术中血PTH测定，从而更好地提高手术切除甲状旁腺的彻底性，减少因术前定位不准确，异位甲状旁腺残留等原因，造成SHPT术后持续和复发风险。此外，首次手术方式选择上，相较TPTX，在接受SPTX或TPTX+AT的患者中复发性和持续性SHPT更为常见，因此需结合患者病情和自身意愿来选择不同手术方式，以尽可能减少术后复发和再次手术风险。

目前尚无关于持续及复发性SHPT治疗指南，对PTH控制目标值在实践中也存在差异。部分学者使用PTH正常上限作为目标值，KDIGO指南选用PTH正常值上限的2～9倍作为目标值，日本透析学会则采纳60～240 pg/mL作为控制目标范围[8，13]。部分外科医师依旧采纳与首次手术指征相同的标准作为进行再次干预的标准。另外，在二次手术前，术前定位尤为重要。首先需鉴别复发或持续是移植腺体原因还是颈部残留腺体原因。术前诊断试验有助于判断前臂自体移植物是否功能亢进。移植臂与对侧臂引流血液中PTH测定有助于亢进腺体定位：如亢进腺体位于颈部，该比值小于2.0，如果在手臂，则比值大于2.0[20]。此外，Casanova试验证实，对带有甲状旁腺移植物的手臂进行全缺血性阻断是正确评估前臂移植物功能的一种有效方法[47]。ZHU等[48]回顾性分析证实复发性SHPT患者二次手术后血清iPTH、钙、磷和碱性磷酸酶显著降低，皮肤瘙痒、骨痛等临床症状明显改善。未发现出血或死亡等严重并发症，并且随访6个月无复发。这表明再次手术对于持续性或复发性SHPT仍是一种安全有效的治疗手段。

6 总结

综上，我们总结了SHTP外科治疗中有关手术指征、术前评估定位、手术方式选择、术中定位和术后管理方面的证据和建议。我们认为，在外科治疗的各个环节，都应始终以改善患者生存质量为中心。药物治疗的发展虽然取得了进展，但在肾脏移植可能性较低的情况下，仍有大量SHTP患者最终需接受手术治疗。手术指征把握需兼顾患者主观症状和客观指标，术前和术中定位技术选择需综合考量患者接受度、耐受性、检查便捷性、准确性和无创性，手术方式选择需结合患者接受移植可能性大小、术后复发率和并发症风险，对生存和生活质量改善机会进行综合考虑。术中的PTH监测有助于指导手术进行，术后电解质的监测和活性维生素D3的补充有助于减少持续性低钙血症的发生。此外，更准确的术前和术中成像技术有助于进一步降低复发率。对于持续性与复发性SHPT，再次手术仍是一种安全有效的治疗手段。