孕早期孕妇血清可溶性人白细胞抗原G、抑制素A水平在预测先兆流产中的价值分析

余慧丽

(睢县妇幼保健院 产科，河南 商丘 476900)

先兆流产指孕妇妊娠28 周内阴道有少量出血并伴有腰酸、腹痛及下坠感的症状，在全部妊娠中可占 10%以上，不仅损害妇女的身心健康，甚至还会带来一系列的家庭问题，极大地增加了社会不稳定的因素。而先兆流产作为妊娠期的常见病之一，受到环境、遗传等多方面因素的影响，例如免疫失衡、内分泌紊乱、情绪、遗传等因素均与先兆流产的发生、发展有关，出现后若不及时予以有效治疗，可导致孕妇流产，对其身心带来较大伤害。早期的先兆流产占总数的35% 左右，如果未做好早期干预，可能会发展为难免流产，导致患者不孕。因此，在妊娠早期阶段通过检测相关因子对先兆流产可发展为不良妊娠的风险进行预测，可极大地减轻患者的心理负担，并且可以减少患者不必要的保胎治疗。而目前先兆流产风险性的评估主要依靠孕酮、绒毛膜促性腺激素水平的监测来进行判断，但效果并不理想，寻找更加可靠、灵敏的实验室指标来作为先兆流产风险性预测标准是十分必要的。相关研究表明，可溶性人白细胞抗原G(sHLA-G)在胚胎着床后能够抑制免疫因子的激活，从而为胚胎着床提供条件，能够有效避免T 淋巴细胞过度激活而引起的流产；抑制素A 则能够影响孕激素分泌，具有促进滋养细胞生长的作用，而且在胚胎着床后能够刺激着床部位新生血管的形成，为胚囊发育创造条件。为了了解孕早期孕妇血清sHLA-G、抑制素A水平在先兆流产风险性预测中的作用，笔者开展了相关研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本次研究采用回顾性研究方案，选取2017年3月至2020年11月之间在本院进行保胎治疗的先兆流产患者114 例作为研究对象，其中流产51 例设为流产组，孕龄6～10 周，平均(8.13±0.58)周，其余63 例在妊娠10周后继续妊娠的患者则分为妊娠组。两组患者的基本资料对比，见表1。

表1 两组患者的基本资料对比(±s)

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：(1)患者年龄≥20 岁。(2)符合中华医学会提出的先兆流产诊断标准。(3)停经＞35 d。(4)妇科体征：宫颈口呈闭合状态，并未见任何妊娠物排出，且子宫大小与孕妇停经时间大致相符。(5)辅助检查：B超检查结果显示子宫内见孕囊，有/ 无胚胎存在，心脏搏动情况，以及尿妊娠试验为阳性。(6)患者签署知情同意书。

排除标准：(1)患者既往月经周期不规律。(2)非单胎妊娠。(3)合并血压、免疫系统疾病。(4)合并恶性肿瘤。(5)合并子宫肌瘤、子宫纵隔等妇科疾病。(6)入院后并未进行任何治疗即明确诊断为不良妊娠者。(7)排除夫妻双方存在染色体异常者，孕妇糖尿病等慢性疾病。(8)临床资料不全者。

1.3 方法

两组患者均采用常规保胎治疗方案，嘱咐患者注意休息，避免剧烈运动，避免性生活，并嘱咐家属为患者营造一个良好的休息环境，避免对患者造成精神刺激和心理压力。在此基础上给予患者黄体酮(江苏吴中医药集团有限公司苏州制药厂，国药准字H32021401)20 mg/次·d 肌肉注射治疗，观察患者的体征变化，根据阴道出血量变化进行剂量调整，最大剂量为40 mg/ 次·d。连续用药14 d。本研究中选取黄体酮作为治疗先兆流产的药物，是由于目前临床研究结果认为，雌激素、孕激素受体表达下调、黄体功能不全与先兆流产有关，因此，黄体酮作为性激素的一种，是由卵巢分泌的，且具有一定的生物活性，正常水平的黄体酮可以保护子宫内膜，为妊娠期间胎儿的正常生长提供保障。此外，黄体酮还具有多种作用，一般情况下在月经周期的后期黄体酮通常能够促进子宫黏膜内腺体的生长，增加子宫内膜的厚度，使得子宫充血，为受精卵的着床做准备，并且当受精卵着床后也会积极地促进胎盘的产生，但对子宫的兴奋性和其的活动具有抑制作用，以促进胎儿的生长。另一方面，黄体酮还可与雌激素共同作用于乳房，为产乳作准备。在治疗期间，如果B 超确诊为胚胎停育或者是流产者将终止保胎治疗。

1.4 观察指标

两组患者均在妊娠第6、7、8、9、10 周采集空腹静脉血5 mL 用于实验室检查。将血液样本分为两份，一份加入枸橼酸钠抗凝剂，采用胶体金法进行抑制素A 水平测定；另一份则在3 000 r/min 条件下离心10 min，取上清液，采用酶联免疫吸附试验进行sHLA-G 水平测定。检验试剂盒由北京奥康金斯生物科学技术有限公司提供，实验步骤严格按照试剂说明书进行操作。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 两组孕妇在孕6周到孕10周期间的血清sHLA-G水平、抑制素A 水平比较

统计结果表明，在孕6 周到孕10 周期间，两组患者的血清sHLA-G 水平都呈现下降趋势，流产组患者的血清抑制素A 水平也呈现下降趋势，但妊娠组患者的血清抑制素A 则呈现上升趋势，各组数据均有统计学意义(＜0.05)。具体数值详见表2。

表2 两组患者孕6 周到孕10 周期间的血清sHLA-G 水平、抑制素A 水平变化情况(±s)

2.2 两组孕妇在孕6周到孕10周期间的血清sHLA-G水平、抑制素A 水平比较

统计结果表明，各时期流产组的血清sHLA-G 水平均显著低于妊娠组的血清sHLA-G 水平(＜0.05)，并且流产组血清抑制素A 水平也均显著低于妊娠组的血清抑制素A 水平(＜0.05)。具体数值详见表3。

表3 两组患者各时期的组间数据对比(±s)

3 讨论

近年来随着人们生活方式的改变以及环境污染的加剧，先兆流产的发生率不断升高，并且有继续上升的趋势，因此，对先兆流产的研究也逐渐成为妇产科的热点课题之一，并且寻找有效的治疗药物和方法也具有重要的意义。先兆流产是妇产科常见的一类生理病理过程，是妊娠妇女较为常见的现象，其发病率呈逐年上升的趋势，严重影响患者的身心健康。早期先兆流产患者会伴随不同程度的阴道出血表现，这会从心理、生理双方面给孕妇造成压力，是导致不孕的重要原因之一。先兆流产的原因很多，比如子宫畸形、染色体异常、母体感染、胎盘功能不足以及环境因素等均可能因其先兆流产。

早期超声检查能够作为评估流产风险的一种依据，但效果有限，往往需要在胚胎发育停止或胚囊出现形态变化时才具有参考价值。目前，人绒毛膜促性腺激素(HCG)和孕酮联合检测是临床上用来诊断先兆流产的主要方法之一，但由于人绒毛膜促性腺激素的水平对孕周的依赖性较强，尤其是在妊娠早期，人绒毛膜促性腺激素的浓度随孕周的增加变化较大，所以如果孕周计算不准确的话将会对先兆流产预后的正确诊断造成很大影响。同时，由于人绒毛膜促性腺激素及孕酮本身是保胎治疗时的常用药物，这也会对结果会造成较大影响。因此，除超声检查外，血人绒毛膜促性腺激素和孕酮水平的检测虽有一定的临床价值，但很难准确对先兆流产的风险性做出评估。

近年来的研究表明，先兆流产的发生与自体免疫有着密切的相关性，早期免疫因子和补体的过度激活是导致先兆流产的重要原因，尤其是免疫因子的过度激活会影响胚囊的着床和新生血管的形成。研究表明，HLA-G 作为一类非经典的HLA-I 类分子，其的基因编码位于染色体短臂6p21.3，共包含有8 个外显子和7 个内含子，而经过选择性剪切后HLA-G 可形成7 种异构体，包括4 种膜结合HLA-G 以及3 种sHLA-G，分别为mHLA-G1、mHLA-G2、mHLA-G3、mHLA-G4和HLA-G5、HLA-G6、HLA-G7；但只有mHLA-G1 和sHLA-G5 具有生物学活性，而且sHLA-G 具有丰富的抗原表位，能够中和补体因子，同时抑制T 淋巴细胞活性，从而改善机体的免疫环境。既往研究发现，孕妇在孕早期、孕中期表现出血清sHLA-G 水平的下降往往与流产的发生有关，说明sHLA-G 水平的下降可能导致机体免疫保护功能的丧失。从免疫学观点来看，妊娠是一种特殊类型的“半同种异体移植”现象。成功的妊娠依赖于母体免疫耐受和胚胎自身的发育。sHLA-G 因其是由滋养细胞分泌，经胎盘进人母血中，其浓度随着妊娠的孕周不同而有所变化，一般情况下孕10 周-12 周为最高峰。近年来，不少研究报道称sHLA-G 浓度较低是导致反复流产的一个重要原因，sHLA-G 浓度高于平均值的孕妇妊娠成功率明显高于sHLA-G 浓度低于平均值的孕妇，反复流产孕妇的sHLA-G 浓度较低会极大地抑制免疫细胞活性，增大了对胎儿的杀伤力，不利于胎儿的健康发育。由此可见，sHLA-G 浓度水平在一定程度上是妊娠成功的基本和必要条件。这也可能是由于sHLA-G 在妊娠期间的生理免疫耐受方面同样起着非常重要的作用，sHLA-G 可通过对母体系统化免疫的调节作用来保护胎儿免受母体免疫系统的攻击，进而确保母体可以维持最优的妊娠状态。

抑制素A 作为一种蛋白激素，属于转化生长因子(TGF-β)超家族，则是由滋养细胞分泌，不仅能够促进血清孕激素水平的上升，同时还能够提高滋养细胞的黏附能力，在改善胚囊着床，促进新生血管形成中有着十分重要的作用。在非孕期由卵巢颗粒层细胞分泌产生，抑制素A可选择性抑制垂体促卵泡生成素的分泌，也可在性腺发挥局部旁分泌作用，进而起到调节卵泡的生成作用；一般情况下，在妊娠期主要由胎盘分泌，以旁分泌和自分泌的两种方式参与到胎盘局部调节轴中促性腺激素释放激素、人绒毛膜促性腺激素和孕激素等各种激素的分泌，从而影响整个妊娠状态以及胎儿的生长发育。近年来有研究指出，在妊娠期间发生流产孕妇的外周血中抑制素A的浓度相较于正常的妊娠孕妇明显较低，这也与本研究中的统计结果一致。这可能是由于当妊娠孕妇发生先兆流产时，其胎盘有可能发育异常，导致胎盘功能低下，内分泌严重不足，从而致使其外周血中抑制素A的浓度明显降低。此外，由于抑制素A的浓度与孕妇孕周的相关性较小，将其作为预测先兆流产相关因子的话，可极大地减小孕周不准确的影响。因此，将抑制素A作为妊娠孕妇发生先兆流产的一项预测指标具有一定的临床价值。

从本次研究数据来看，在孕6 周到孕10 周期间，两组患者的血清sHLA-G 水平都呈现下降趋势，其中流产组的血清sHLA-G 水平由孕6 周时期的(44.81±4.91)U/mL下降到了孕9 周时期的(22.19±2.05)U/mL，下降幅度约为51.25%，而妊娠组的血清sHLA-G 水平由孕6周时期的(79.31±6.35)U/mL 下降到了孕10 周时期的(58.37±5.92)U/mL，下降幅度约为24.95%。同时期，流产组患者的血清抑制素A 水平也呈现下降趋势，由孕6 周时期的(179.42±19.34)pg/mL 下降到了孕9 周时期的(71.35±7.63)pg/mL，下降幅度约为60.26%。但妊娠组患者的血清抑制素A 则呈现上升趋势，由孕6周时期的(223.68±31.82)pg/mL 上升到了孕10 周时期的(614.62±67.92)pg/mL，上升幅度约为62.57%。各组数据均有统计学意义(＜0.05)。考虑原因可能是sHLA-G 水平的快速下降导致免疫环境的恶化影响到胚囊的发育，最终导致流产发生。而抑制素A 在两组患者中表现趋势完全相反，说明其浓度维持对妊娠状态的稳定有着重要影响，而且可能与sHLA-G 水平的变化有一定的相关性。从组间对比数据来看，各时期流产组的血清sHLA-G 水平均显著低于妊娠组(＜0.05)，流产组血清抑制素A 水平均显著低于妊娠组(＜0.05)。这说明患者血清sHLA-G、抑制素A 水平能够一定程度上反映出妊娠状态的稳定性，能够作为评估孕早期先兆流产风险性的一种依据。但本次研究样本量较小，还需要进一步研究观察。

综上所述，先兆流产患者的血清sHLA-G、抑制素A 水平动态变化情况可能反映了患者的先兆流产结局，应当作为孕早期的相关指标检测并进行临床干预。