颈内动脉闭塞患者71例的5年随访分析

乔杉杉，王云峰，赵莹莹，张拥波

脑卒中具有高发病率、高死亡率、高致残率和高复发率等特点。缺血性脑卒中是世界第一位的致残原因和第二位的致死原因[1]。颈内动脉闭塞（internal carotid artery occlusion，ICAO）是缺血性脑血管病发生的重要原因之一。随着影像学技术的发展和普及，ICAO的检出率逐渐提高。目前国内外研究多集中在急性ICAO患者的治疗选择及短期预后[2,3]，关于ICAO患者的长期预后研究较少。本研究收集ICAO病例为研究对象，收集各项可能与结局相关的危险因素和生化指标，以改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）评分作为结局指标，从多方面预测ICAO预后的影响因素，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年1月至2014年9月在首都医科大学附属北京友谊医院检查确诊的单侧ICAO患者。本研究经首都医科大学附属北京友谊医院伦理委员会批准。

纳入标准：①年龄≥18岁；②经CT血管造影（computed tomography angiography，CTA）或数字减影全脑血管造影（digital subtraction angiogram，DSA）证实为单侧ICAO；③有较为全面的入院常规检查。

排除标准：①其他可能导致类ICAO影像学表现的原因，如先天血管畸形、动脉夹层等；②伴有恶性肿瘤，血液病，严重的心、肝、肺、肾脏系统疾病；③3个月内有重大创伤、感染、手术史；④大动脉炎或其他免疫性血管炎；⑤Moyamoya病。

1.2 方法

1.2.1 收集基本资料 记录ICAO患者的个人信息：性别、年龄、吸烟饮酒史；既往病史：高血脂、高血压、糖尿病、房颤、冠心病、既往卒中史。

1.2.2 实验室检查 所有入组患者入院24 h内完善下列各项检查（均由首都医科大学附属北京友谊医院常规室和生化室测定）：白细胞（white blood cell，WBC）计数、血小板（platelet，PLT）计数、血沉（erythrocyte sedimentation rate，ESR）、谷丙转氨酶（alanine transaminase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate transaminase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、血清肌酐（creatinine，Cr）、血尿素氮（blood urea nitrogen，BUN）、尿酸（uric acid，UA）、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、超敏感C-反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、D-二聚体含量（D-dimer，D-D）、纤维蛋白原（fibrinogen，Fbg）、血同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）。

1.2.3 影像学检查 所有入组患者均完善头颈CTA或DSA证实单侧ICAO。

1.2.4 随访 采用标准化问卷的形式，通过电话随访5年。患者本人为第一随访目标；如果患者已故，则从他们的亲属获取相关信息。随访内容包括核实患者的个人史及既往史，评估其日常生活状况以进行mRS的分值评定，并询问其出院后口服抗血小板药物（阿司匹林/氯吡格雷）、他汀类药物的情况。随访工作于2019年9月结束。

1.3 统计学处理

采用SPSS 22.0软件处理数据。符合正态分布以及方差齐性的计量资料以（±s）表示，否则以中位数和四分位间距[M(P25,P75)]表示；组间比较采用t检验或秩和检验；计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验；并进行Logistic回归分析各项危险因素与ICAO预后的相关性；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 ICAO患者的性别、年龄、随访情况

本研究纳入ICAO病例86例，随访时间5年。失访15例，最终纳入分析71例，平均年龄（67.2±10.3）岁；死亡10例，死亡率为14.08%（10/71）。根据随访时的mRS评分将患者分为预后良好组（mRS≤2分）48例（67.60%）和预后不良组（mRS＞2分）23例（32.29%）。

2.2 与ICAO患者预后相关的危险因素

2组的性别、年龄、吸烟饮酒史、高血脂、高血压、糖尿病、冠心病及Essen评分差异无统计学意义（P＞0.05）；坚持口服抗血小板药物（阿司匹林/氯吡格雷）、口服他汀的患者相对预后良好，合并房颤、既往卒中史的患者相对预后不良，2组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 预后良好组与预后不良组危险因素比较[(±s)或例(%)或M(P25,P75)]

表1 预后良好组与预后不良组危险因素比较[(±s)或例(%)或M(P25,P75)]

注：与预后良好组比较，①P＜0.05

组别预后良好组预后不良组t/χ2/Z值P值例数48 23年龄/岁67.3±10.6 67.0±9.7 0.087 0.931男/女37/11 19/4 0.050 0.823口服抗血小板药物46(95.8)17(73.9)5.441 0.020①口服他汀42(87.5)14(60.9)5.116 0.024①吸烟史34(70.8)16(69.6)0.012 0.913饮酒史34(70.8)16(69.6)0.012 0.913组别预后良好组预后不良组t/χ2/Z值P值高血脂23(47.9)12(52.2)0.113 0.737高血压30(62.5)17(73.9)0.905 0.341糖尿病13(27.1)9(39.1)1.055 0.304房颤3(6.3)6(26.1)3.881 0.049①冠心病15(31.3)7(30.4)0.005 0.945既往卒中史13(27.1)12(52.2)4.291 0.038①Essen评分3(2,4)3(2,4)-0.930 0.352

2.3 与ICAO患者预后相关的生化指标

2组的炎性指标（ESR、h-CRP），血常规（WBC、PLT），凝血功能（Fbg、D-D），肝肾功能（ALT、AST、Cr、BUN），血脂（TG、LDL-C、HDL-C），生化（FPG、ALB、UA）差异均无统计学意义（P＞0.05）；高HCY及高TC的患者相对预后不良，2组间差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 预后良好组与预后不良组生化指标比较[(±s)或M(P25,P75)]

表2 预后良好组与预后不良组生化指标比较[(±s)或M(P25,P75)]

注：与预后良好组比较，①P＜0.05

组别预后良好组预后不良组t/Z值P值例数48 23 ESR/(mm/h)11(8,25)17(11,27)-1.209 0.227 hs-CRP/(mg/dL)3.7(1.0,10.0)8.3(0.9,11.6)-0.468 0.64 WBC/(×109/L)6.8(6.1,8.1)7.9(6.3,9.8)-0.676 0.519 PLT/(×109/L)201.8±37.7 222.2±42.0-1.36 0.184 Fbg/(g/L)3.3±0.8 3.7±0.9-1.862 0.068 D-D/(mg/L)0.2(0.1,1.0)0.4(0.1,1.6)-0.347 0.732组别预后良好组预后不良组t/Z值P值HCY/(μmol/L)15.6(12.1,21.8)19.7(15.6,29.0)-2.243 0.025①TG/(mmol/L)1.4(1.1,2.0)1.4(1.0,1.8)-0.723 0.470 TC/(mmol/L)4.4(3.6,5.1)5.2(3.9,6.2)-2.034 0.042①LDL-C/(mmol/L)2.6±0.7 2.9±0.8-1.655 0.103 HDL-C/(mmol/L)0.9±0.2 1.0±0.4-0.855 0.400 FPG/(mmol/L)5.3(5.1,6.5)5.3(4.8,8.3)-0.061 0.951组别预后良好组预后不良组t/Z值P值ALT/(U/L)17.5(13.0,29.3)13.5(10.3,21.0)-1.771 0.076 AST/(U/L)19.0(16.0,24.0)18.0(15.0,24.0)-0.872 0.383 ALB/(g/L)38.9±2.8 37.4±3.6 1.794 0.078 Cr/(μmol/L)85.0(73.8,96.5)81.5(71.8,90.8)-0.768 0.442 BUN/(mmol/L)4.6(3.9,5.9)4.7(3.7,5.3)-0.023 0.982 UA/(μmol/L)306.2±85.6 284.3±81.3 0.949 0.346

2.4 各项危险因素与ICAO预后的相关性

将单因素分析中有统计学意义的变量，口服抗血小板药物（阿司匹林/氯吡格雷）、口服他汀、房颤、卒中史、HCY、TC代入Logistic回归方程行多因素分析，结果显示口服抗血小板药物（阿司匹林/氯吡格雷）、合并房颤、HCY和TC水平与ICAO患者预后相关（P＜0.05）。坚持口服抗血小板药物（阿司匹林/氯吡格雷）的ICAO患者预后相对良好，合并房颤、高HCY和高TC血症的ICAO患者预后不良，见表3。

表3 预后良好组与预后不良组的多因素回归分析

3 讨论

动脉粥样硬化性血管狭窄或闭塞是缺血性脑卒中最主要的发病原因，而ICAO占脑卒中发病原因的4%～15%。ICAO患者可表现为无症状或短暂性脑缺血发作，也可发生严重的脑卒中事件，有症状的急性ICAO常常与大面积脑梗死及致死致残有关。每年脑卒中复发率10%～18%，复发的主要原因是栓子脱落阻塞远端血管。规律二级预防的慢性ICAO患者，每年脑卒中复发风险也可达到5%～7%[4,5]。国外有学者[4]对153例ICAO患者进行随访，其中男性113例，女性40例，平均年龄67.4岁，平均随访时间35个月，69%预后良好（mRS≤2分）[3]。本研究中ICAO患者男性78.87%，女性21.13%，男女比为3.73∶1，平均年龄（69.27±9.97）岁，67.6%预后良好，与国外研究基本相符[3,4]。ICAO患者男性多于女性，与男性患者吸烟、饮酒比例多，以及血脂水平（TC、LDL）较高有关（P＜0.05）。

2012年全国调查结果显示[6]，中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%，较2002年呈大幅度上升。以LDL-C或TC升高为特点的血脂异常是脑卒中重要的危险因素。TC、TG、LDL-C和非HDL-C是颈动脉斑块形成的独立危险因素，尤其是易损斑块[7]。本研究显示，TC水平的高低与ICAO患者卒中的预后水平存在一定的相关性，Rankin评分提示TC水平高者预后不良。

HCY是一种含硫氨基酸，为蛋氨酸代谢过程中重要中间产物。高HCY血症可能是卒中的独立危险因素，主要与体内叶酸和维生素B12缺乏相关。国外学者研究发现ICAO患者的血清HCY水平明显高于颈内动脉正常或狭窄的脑卒中患者[8]。我国学者通过对3799例脑卒中患者进行长达48个月的随访，发现高HCY水平与脑卒中患者死亡风险相关，尤其是具有大动脉粥样硬化的脑卒中患者[9]。另有研究提示，HCY及颈动脉内膜中膜厚度与高血压脑梗死密切相关[10]。HCY水平升高会影响侧枝循环的形成，加重脑缺血[11]。HCY导致并加速动脉粥样硬化的机制主要包括内皮损伤及功能障碍、影响平滑肌细胞的增殖、炎症因子表达增强、氧化应激，从而增加脑卒中的风险[12]。我国作为脑卒中高发国，需要进行更多的临床研究来关注高HCY血症，以明确其与卒中的相关性。本研究显示，高HCY水平的ICAO患者的预后相对较差。

房颤作为最常见的心率失常之一，是脑卒中的常见危险因素。中国房颤患病率为1.8%，在男性和女性中，房颤的患病率分别从45～54岁年龄组的0.8%和0.6%上升到75岁以上年龄组的5.4%和4.9%[13]。有研究显示，房颤升高卒中风险达5倍[14]。在接受非心脏手术的患者中，与未发生房颤的患者相比，术后新发房颤与卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA）风险显著增加相关，5年的绝对风险差为4.7%[15]。既往卒中或TIA病史也是死亡和脑卒中的重要独立危险因素。GARFIELD-AF注册研究发现房颤患者中既往卒中/TIA病史与全因死亡、心血管死亡、非心血管死亡和卒中/全身栓塞风险显著升高相关[16]。本研究的数据表明，伴有房颤及既往卒中史的患者的卒中预后相对较差，mRS评分具有统计学差异。

阿司匹林及氯吡格雷以不同的抗血小板聚集机制达到防止血栓形成、减少心脑血管事件的目的，其抗血小板治疗的证据充分[16,17]。我国的CHANCE研究发现小卒中患者（NIHSS评分≤3分）在发病24 h内启动阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗并连续21 d，可减少90 d内的卒中复发风险[18]。因此，坚持口服抗栓药物（阿司匹林/波立维）对预防卒中发生、减低卒中再发风险有重要的作用。强化降低胆固醇预防脑卒中（Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels,SPARCL）研究[19]是迄今为止唯一针对非心源性缺血性脑卒中或TIA二级预防的随机对照试验，其结果显示强化降低胆固醇（阿托伐他汀，80 mg/d）5年可使脑卒中的相对风险降低16%，他汀类药物也成为了ASCVD二级预防的基础治疗方案之一。他汀治疗还可稳定血管粥样斑块，抑制血管内皮的炎症反应，改善血管内皮功能，改善脑血管反应性[20]，从而达到延缓动脉粥样硬化程度、抗血栓形成、预防卒中等目的。早期开始使用他汀类药物可显著降低心脑血管疾病风险，停用他汀类药物可增加其风险，而重新开始使用又可降低风险[21]。总的来说，他汀类药物治疗可使动脉粥样硬化缺血性卒中患者获益，长期使用他汀类药物是安全的。

脑卒中或TIA患者规范的二级预防药物治疗能够显著降低脑卒中复发风险、改善临床预后，但是患者是否具有良好的药物依从性是能否持续二级预防的关键。具有良好的药物依从性的缺血性脑卒中或TIA患者，临床预后更好[22]。本研究结果提示坚持口服抗血小板药物（阿司匹林/氯吡格雷）、口服他汀能够改善ICAO患者的预后。

因此，坚持口服抗血小板（阿司匹林/氯吡格雷）、他汀类药物，降低HCY、TC治疗，控制房颤以及脑卒中一级预防将有助于改善ICAO患者的预后，对于缺血性脑卒中的二级预防具有重要的指导意义。