扶正活血汤联合英夫利昔单抗治疗克罗恩病*

赵雷，赵玉瑶，赵法新

河南省中医药研究院附属医院，河南 郑州 450004

克罗恩病又称为节段性肠炎或肉芽肿性肠炎，可发生于口腔至肛门之间的任何部分，最常见于小肠的末端回肠，是一种常见的慢性非特异性炎性疾病[1-2]。克罗恩病的发生原因及病理生理机制目前尚不清楚，其发生可能与遗传、凝血功能异常、环境等因素有一定关系[3]。克罗恩病具有迁延难愈、反复发作的临床特点，主要临床表现为发热、腹痛、腹泻、低蛋白血症、负氮平衡、贫血、体质量下降等[4-5]。英夫利昔单抗(infliximab，IFX)是一种肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)人鼠嵌合单克隆抗体，是我国最早用于治疗克罗恩病的药物，可通过抑制TNF-α发挥炎性抑制作用，促进病情的恢复[6-7]。但是仍有些患者采用英夫利昔单抗治疗克罗恩病疗效欠佳，且长期使用该类药物会对患者的肝脏与胃肠道产生损伤[8]。本研究旨在探讨扶正活血汤联合英夫利昔单抗治疗克罗恩病的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料通过非盲法随机对照研究，选择2019年1月至2020年12月于河南省中医药研究院附属医院消化内科进行治疗的成年中重度克罗恩病患者96例，随机分为治疗组与对照组，每组各48例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。本研究经我院伦理委员会批准[伦理批号：2018年伦审批(科研)第10号]，各组患者均为自愿参加。

表1 两组患者一般资料比较 例)

1.2 样本量估算据样本量估算公式[9]：

N=[π1(1-π1)+π2(1-π2)][(μα+μβ)/(π1-π2)]2

其中N为治疗组和对照组所需样本量，α为Ⅰ类错误的概率，取0.05；β为Ⅱ类错误的概率，取0.1；μ为他们分别对应的数值；π1和π2分别为两组的预期有效率，根据查阅文献以及预实验结果，治疗组有效率约为85%，对照组约为61%，查表并计算得N≈43例，考虑失访以及拒访的最多为10%，43+43×0.1≈48，最终至少需要的治疗组和对照组研究对象各为48例，总计96例。

1.3 诊断标准所有克罗恩病患者的诊断均参照《2010年世界胃肠病学组织关于炎症性肠病诊断和治疗的实践指南》中关于克罗恩病的诊断标准[10]。

1.4 病例纳入与排除标准(自拟)纳入标准：①参照诊断指南确诊为克罗恩病[10]；②经组织病理学确认；③年龄≥18岁；④病变部位：回肠末端；⑤处于中、重度活动期；⑥知情同意。

排除标准：①伴有糖尿病、肠梗阻、肠肿瘤以及肠穿孔的患者；②伴有重大器质性疾病的患者；③对使用药物过敏的患者；④近两个月内曾经使用过免疫抑制药物或者糖皮质激素的患者；⑤具有肠道手术史患者。

1.5 治疗方法所有患者戒烟戒酒，忌海鲜、冷酸、辛辣饮食，合理运动，保证足够睡眠，按照静息能量消耗30～35 kJ·kg-1补充营养。对照组在此基础上静脉滴注英夫利昔单抗(类克，Cilag AG公司生产，注册证号：S20120012)，药物使用方法：第1周、2周、6周静脉滴注英夫利昔单抗5 mg·kg-1，之后每隔8周静脉滴注英夫利昔单抗5 mg·kg-11次，英夫利昔单抗使用前静脉注射地塞米松静5 mg，用于预防变态反应。治疗组在对照组基础上加入自拟扶正活血汤保留灌肠，扶正活血汤组方：丹参20 g，生黄芪20 g，三七12 g，白茯苓30 g，当归12 g，山药 15 g，川芎10 g，厚朴15 g，赤芍12 g，乌药12 g，枳壳 8 g，延胡索10 g，山楂10 g，甘草6 g。具体灌肠步骤如下：将所有中药加水1 000 mL浸泡1 h，文火煎至200～300 mL备用；患者在灌肠之前将大便排空，侧卧，屈曲双腿，抬高臀部，患者肛门周围用液状石蜡润滑，当扶正活血汤药液冷却至38～40 ℃后，将灌肠器插入肛门约20 cm处，将扶正活血汤药液以 40～50滴·min-1的速度缓缓注入，灌肠液面距肛门不超过30 cm，完成后嘱患者尽量臀部抬高，侧卧至少30 min，隔天灌肠1次，治疗周期为6个月。

1.6 观察指标比较两组患者治疗前后的主要临床症状、生化指标、克罗恩病简化内镜评分(simplified endoscopic score of Crohn disease，SES-CD)、克罗恩病活动指数(Crohn disease activity index，CDAI)、炎性因子水平、Th1/Th2细胞比例、临床疗效。主要临床症状参照《中药新药临床研究指导原则》所述包括发热、腹痛腹泻、食欲不振、营养不良4项，主要临床症状分为无、轻、中、重4个等级，分别对应评分为0～3分[11]。SES-CD评分包括溃疡的大小与面积、受累肠道面积以及肠腔狭窄情况，反映了克罗恩病患者的肠道黏膜病变程度，其得分低于3分表示正常，得分3～30分表示轻度活动，得分11～20分表示中度活动，得分超过20分表示重度活动[12]。CDAI主要反映克罗恩病患者的疾病严重程度，评分150～220分表示轻度活动期，221～450分表示中度活动期，>450分表示重度活动期[13]。炎性因子包括白细胞介素-10(interleukin-10，IL-10)与肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)，炎性因子的测定采用酶联免疫吸附法。Th1/Th2细胞比例采用流式细胞仪进行测定计算。

1.7 临床疗效判定标准治疗后临床症状消失，CDAI<150分为显效；治疗后临床症状减轻，CDAI较前下降>100分为有效；治疗后临床症状无改善或加重，CDAI>150分且较前上升>100分为无效[14-15]。

有效率=(显效+有效)/n×100%

2 结果

2.1 两组患者治疗前后主要临床症状评分比较治疗前，两组患者的发热、腹痛腹泻、食欲不振、营养不良症状评分比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的发热、腹痛腹泻、食欲不振、营养不良症状均得以显著缓解(P<0.05)；与对照组比较，治疗组克罗恩病患者在治疗后的发热、腹痛腹泻、食欲不振、营养不良症状缓解更为显著(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后主要临床症状评分比较 分)

2.2 两组患者治疗前后生化指标比较治疗前，两组患者的血红蛋白、C反应蛋白、血沉水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组患者的C反应蛋白、血沉均显著降低，血红蛋白显著升高(P<0.05)；治疗组患者治疗后的C反应蛋白、血沉明显低于对照组，血红蛋白高于对照组(P<0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后生化指标比较

2.3 两组患者治疗前后SES-CD评分分布比较治疗后，两组患者的SES-CD评分分布均向低分组转移(P<0.05)；与对照组比较，治疗组患者在治疗后的SES-CD得分更低(P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后SES-CD评分分布比较 例

2.4 两组患者治疗前后CDAI评分分布比较治疗前，两组患者治疗后的CDAI得分分布均向低分组转移(P<0.05)；治疗后，与对照组比较，治疗组克罗恩病患者的CDAI更低(P<0.05)，见表5。

表5 两组患者治疗前后CDAI评分分布比较 例

2.5 两组患者治疗前后炎性细胞因子水平及Th1/Th2细胞比例比较治疗后，两组患者的IL-10水平显著升高，TNF-α水平及Th1/Th2细胞比例显著降低(P<0.05)；治疗组患者IL-10水平显著高于对照组，TNF-α水平及Th1/Th2细胞比例显著低于对照组(P<0.05)，见表6。

表6 两组患者治疗前后炎性细胞因子水平及Th1/Th2细胞比例比较

2.6 两组患者临床疗效比较治疗组患者的有效率为81.25%，对照组患者的有效率为64.58%，治疗组显著高于对照组(P<0.01)，见表7。

表7 两组患者临床疗效比较 例

3 讨论

目前，克罗恩病的发生原因及病理生理机制尚不清楚，其发生可能与遗传、环境、饮食有一定关系。有研究显示，克罗恩病的发生发展及预后与免疫功能紊乱存在密切的关系[16]。在CD4+T淋巴细胞中Th1型细胞和Th2型细胞是最为常见的亚型，Th1/Th2细胞比例以及Th1型和Th2型细胞分泌的炎性细胞因子水平在克罗恩病的发生发展中发挥着重要作用[17-18]。Th1型细胞主要通过分泌TNF-α、干扰素等介导体液免疫与细胞免疫。Th2型细胞通过分泌IL-8、IL-10等发挥免疫炎性抑制作用。在机体遭遇各种致病因素之后，Th1/Th2细胞比例失衡，免疫功能紊乱，导致炎性因子大量分泌，导致肠黏膜水肿充血，表现出节段性溃疡或肉芽肿性肠炎[19]。

英夫利昔单抗可以通过与巨噬细胞和免疫系统中的TNF-α靶点结合来阻断炎症反应，促进炎症细胞和T淋巴细胞凋亡，还可以抑制IL表达，降低其毒性反应，促进肠道黏膜愈合[20-21]。但是仍有些患者采用英夫利昔单抗治疗克罗恩病疗效欠佳，且长期使用该药物会对患者的肝脏、胃肠道产生损伤。

克罗恩病属中医“泄泻”的范畴。中医认为，饮食不节、水湿停滞、脾虚气弱、气血不畅、中焦气机受阻，引发升降失职与运化无权而发为腹痛、泄泻[22]。“气血凝滞，经络阻隔”在克罗恩病的发生发展中发挥了重要作用，在治疗过程中宜活血化瘀、扶正调气、化瘀通络[23]。因此，本研究在克罗恩病常规应用英夫利昔单抗治疗的基础上加用扶正活血汤保留灌肠治疗。扶正活血汤方中丹参、三七活血通络，生黄芪、白茯苓、山药补气益气，当归、川芎、赤芍、山楂活血化瘀、通腑泄浊，乌药、厚朴、枳壳、延胡索调正气机[24-26]，甘草调和诸药，全方共奏活血化瘀、扶正调气、化瘀通络之效。本研究结果显示，治疗组临床治疗有效率，显著高于对照组；治疗组的主要临床症状、生化指标等得以显著改善，SES-CD评分、CDAI明显降低，炎性细胞因子水平及Th1/Th2细胞比例显著降低，且治疗组均优于对照组。

综上所述，扶正活血汤联合英夫利昔单抗治疗克罗恩病患者疗效显著，可缓解病情，其原因可能与二药联用可以显著降低炎性细胞因子水平及Th1/Th2细胞比例有关。