嗜酸性细胞膀胱炎1例及文献复习

王睿　　王旭亮　　武剑　　姜树源　　刘海波　　张洁　　付贤

[摘要] 嗜酸性细胞膀胱炎（eosinophilic cystitis，EC）是一种临床罕见的膀胱炎症疾病，其特征是膀胱壁各层均有嗜酸性细胞浸润，可以合并肌肉坏死以及黏膜和固有肌纤维化。浙江中医药大学第四临床医学院2017年收治了1例嗜酸性膀胱炎的患者，该患者为女性，58岁，以全程肉眼血尿8 h，伴腰腹部胀痛入院，患者入院后血尿症状加剧，血红蛋白下降明显，即刻行经尿道膀胱肿瘤电切术（transurethral resection of bladder tumour，TURBt）后病理报告结果显示为嗜酸性细胞膀胱炎，术后予抗生素治疗后肉眼血尿消失，复查血红蛋白也趋于稳定，术后2年门诊随访复查血常规、尿常规无明显异常，膀胱镜检查未见黏膜充血水肿改变。目前对于该疾病的病因及发病机制尚不明确，为进一步探讨总结提高对嗜酸性膀胱炎的认识及诊治水平，现回顾分析患者的诊治经过并结合文献复习。

[关键词] 嗜酸性细胞膀胱炎;膀胱镜;诊断;病因

[中图分类号] R699.5          [文献标识码] C          [文章编号] 1673-9701（2022）07-0168-03

A case of eosinophilic cystitis and literature review

WANG Rui   WANG Xuliang   WU Jian   JIANG Shuyuan   LIU Haibo ZHANG Jie   FU Xian

The Fourth Clinical College of Zhejiang Chinese Medical University， Hangzhou 310053， China

[Abstract] Eosinophilic cystitis（EC） is a clinically rare inflammatory disease of the bladder. It is characterized by eosinophil infiltration in all layers of the bladder wall， which can be combined with muscle necrosis and mucosal and intrinsic muscle fibrosis. In 2017， a patient with eosinophilic cystitis was admitted to our hospital. The patient was a 58-year-old woman who was admitted to the hospital with gross hematuria for 8 hours and waist and abdomen pain. After admission， the patient’s hematuria symptoms in tensified and hemoglobin decreased significantly， so she immediately underwent transurethral resection of bladder tumor（TURBt）. The pathological report showed eosinophilic cystitis. Macroscopic hematuria disappeared after antibiotic treatment after surgery， and hemoglobin also stabilized after recheck. In the outpatient clinic for 2 years after surgery， there were no obvious abnormalities in blood and urine routine follow-up， and cystoscopy showed no changes in mucosal congestion and edema. At present， the etiology and pathogenesis of the disease are still unclear. In order to further discuss and improve the understanding and diagnosis and treatment of eosinophilic cystitis， the diagnosis and treatment of patients are reviewed and analyzed together with literature review.

[Key words] Eosinophilic cystitis; Cystoscopy; Diagnosis; Etiology

嗜酸性細胞膀胱炎（eosinophilic cystitis，EC）是一种临床罕见的膀胱炎症疾病，其特征是膀胱壁各层均有嗜酸性细胞浸润，可以合并肌肉坏死以及黏膜和固有肌纤维化[1]。临床表现可以为血尿为主伴尿频、尿急、尿痛、排尿困难、骨盆区疼痛等非特异性表现[2]。患者的血尿情况往往难以和膀胱肿瘤区分[3]，膀胱刺激症状也难以与其他类型的膀胱炎区分，容易造成误诊，目前病理活检仍是明确诊断的金标准。治疗上目前大多使用皮质类固醇、抗生素等单药或联合用药，亦或是通过手术治疗。浙江中医药大学第四临床医学院在2017年9月16日收治了1例嗜酸性细胞膀胱炎的患者，结合病史和文献分析如下。

1 病例资料

患者，女，58岁，因“血尿8 h”于2017年9月16日入院，体温37.0℃。无明显诱因下突发全程肉眼血尿，伴腰腹部胀痛。患者既往有因腺性膀胱炎膀胱电切手术史，术后定期膀胱灌注丝裂霉素1年余。既往有反复尿路感染病史，有荨麻疹病史。体格检查膀胱区有轻度的压痛。

辅助检查：血常规：白细胞11.3×109/L，血红蛋白138 g/L，中性粒细胞64.7%，嗜酸性粒细胞2.6%，超敏C-反应蛋白<1 mg/L;尿常规：尿液隐血（干化学）+++，蛋白（干化学）+++，红细胞（镜检）++++，白细胞（镜检）+每高倍镜;膀胱CTU增强扫描：膀胱内漂浮团絮状高密度影，血凝块沉积考虑，膀胱顶前壁有增厚（图1D）。膀胱MRI平扫+增强：腔内团片状异常信号影，血凝块可符，局部腔隙增厚。膀胱镜检查见膀胱顶壁3 cm×4 cm大小的赘生物，形态如同膀胱黏膜增厚导致，呈扁平状向膀胱内突入，表面光滑，周围有小的血凝块（封三图5A），用0.9%的生理盐水冲洗膀胱后发现赘生物旁有晶体状结晶形成（封三图5B）。

患者在住院期间血红蛋白从刚入院时的138 g/L，一直降至66 g/L，因此在完善相关检查后马上予TURBt治疗，彻底电切至浅肌层，周围2 cm可疑黏膜电灼处理，术后将电切组织送病理并常规拉氧头孢2 g，Bid抗感染。术后病理结果显示为嗜酸性细胞膀胱炎（封三图5E-F）。予以改用头孢他啶2 g，Bid，1周后患者血尿及下尿路症状基本消失，术后1个月复查膀胱封三图5E-C在膀胱镜、CTU以及病理切片下的特征表现。

2 讨论

2.1 嗜酸性膀胱炎的起病原因及临床表现

嗜酸性膀胱炎是一种很罕见的炎症性疾病，成年人与儿童都可发病[1]，发病率女性高于男性，女性患者中通常患有过敏性疾病并伴随嗜酸性粒细胞增多。其致病机制可能是抗原刺激导致免疫球蛋白E（immunoglobulin E， IgE）介导的嗜酸性粒细胞活化和肥大细胞脱颗粒，从而触发炎症介质的释放，损伤膀胱壁。该病目前没有明确的病因，可能是由于寄生虫病，食物和药物过敏、结核病、恶性肿瘤、膀胱损伤史、慢性膀胱刺激、膀胱手术和尿道导管插入术等原因导致的[4-7]，但也有可能是其他过敏性疾病的局部表现[8]，因此一些有比较明确的过敏性疾病史的患者应尽可能仔细寻找抗原刺激物，尽量避免患者再次接触。有的非肌层浸润性膀胱癌患者经过膀胱内化学或免疫治疗后在随访复查期间也会被检查出EC，如膀胱内灌注丝裂霉素、卡介苗等。在以往的病例报道中就有患者因行TURBt后灌注丝裂霉素导致EC[9]，另有患者则是灌注卡介苗（bacillus calmette-guerin， BCG）后继发EC[10]。本例患者既往有因腺性膀胱炎性电切后灌注丝裂霉素病史，因此考虑是由于灌注丝裂霉素后继的发EC。

EC的临床表现主要为尿频、排尿困难、肉眼血尿和排尿时耻骨上疼痛，本例患者就有严重的出血症状。但较少出现镜检血尿、尿潴留、胃肠道症状（呕吐、腹泻、里急后重、便血）、急迫性失禁、发热、皮疹、气尿和夜间遗尿[11]。

2.2嗜酸性膀胱炎的诊断、鉴别诊断及病理学表现

EC在诊断过程中需要首先与其他疾病进行鉴别，包括高嗜酸性粒细胞综合征（hypereosinophilic syndrome， HES）、炎症性肌纤维母细胞瘤（inflammatory myofibroblastic tumor， IMTs）、慢性肉芽肿性疾病（chronic granulomatous disease， CGD）、膀胱内翻性乳头状瘤（inverted papilloma of the bladder， IPB）等。（1）有文献表明HES也可有血常规嗜酸性粒细胞异常升高，HES是指高嗜酸性粒细胞增多症（hypereosino- philia，HE）以及其终末器官损害情况的一个代称，而不考虑其病因。[HE被定义为至少两次外周血绝对嗜酸性粒細胞计数（absolute eosinophil count， AEC）高于1500/μl][12]，HES的诊断检查时应包括全血细胞计数、流式细胞技术（进行免疫分型以检测异常的T淋巴细胞克隆）、血清维生素B12和类胰蛋白酶水平、寄生虫感染的血清学检查[12]，当高度怀疑为HES时还应进行骨髓及血液形态学的检查、细胞遗传学、T 淋巴细胞克隆评估，必要时进行骨髓活检明确诊断，有家族史的患者也应该对其家庭成员进行筛查。（2）IMTs的临床表现与EC十分相似，但炎症性肌纤维母细胞瘤具有低度的恶性潜能存在，并可以局部复发[13]。需注意的是IMTs的诊断性电切病理表现也可为嗜酸性粒细胞浸润，但浸润的嗜酸性粒细胞并没有嗜酸性膀胱炎密集[13]。IMTs在超声上既可以表现为边界清楚的带蒂肿块，也可以表现为单纯不同程度的膀胱壁增厚，CT增强扫描显示膀胱肿块强化或增厚，磁共振成像通常显示与骨骼肌等信号的病变，周围有一圈信号增强的环形带与其潜在的细胞成分和炎症性质一致[13]，最重要的是该疾病病理除了有嗜酸性粒细胞浸润外，还有梭形细胞、肌纤维母细胞和其他炎性成分（包括浆细胞），也是其组织学特征[13]，可以用来鉴别诊断。（3）CGD也可以合并EC，CGD是一种由于中性粒细胞和单核细胞的NADPH氧化复合物功能障碍引起的遗传性原发性免疫缺陷疾病[14]。其临床表现和单纯的EC极为相似，可以通过基因检测出CYBB序列突变来明确诊断[15]。（4）IPB在临床表现及影像学特征上与EC十分相似[16]，最有效的鉴别方法是行肿块组织活检，可以发现病理切片下无嗜酸性粒细胞浸润。

EC的实验室辅助检查：部分患者的尿沉渣试验未发现嗜酸性粒细胞，这是由于嗜酸性粒细胞被很快分解[17]，仅少部分症状较重的患者可有血液嗜酸性粒细胞增多，可以对该疾病的诊断提供线索。

EC的影像学及其他侵入性检查：B超或腹部增强CT表现往往缺乏特异性。MRI相对于CT能提供更多的诊断信息。嗜酸性粒细胞、组织细胞的大量浸润和纤维组织增生导致T2加权成像信号减低，组织结构因纤维化及瘢痕形成导致水分子扩散运动受限，使其在弥散加权成像上呈稍高信号，以及表面扩散系数降低[18]。血管再生、纤维组织增生及肉芽肿形成，使EC在MRI增强扫描上呈渐进性强化[18]。膀胱镜检查可见尿路上皮溃烂、渗出水肿、息肉样改变，部分弥漫性病例可有黏膜出血点，本例患者就存在膀胱黏膜水肿出血（图1A），但膀胱镜下此类表现仍缺乏特异性较难与良性、炎性或者恶性肿瘤鉴别[11， 17]。

EC的病理學表现：大部分患者经过上诉检查仍难以明确诊断，往往需要通过电切活检病理来明确。EC的病理学标准尚未得到严格定义，目前认为显微镜视野下每个高倍视野中均包含> 25个嗜酸性粒细胞，且嗜酸性粒细胞在固有肌层中浸润没有消退可诊断为嗜酸性膀胱炎[19]。EC的组织病理学特征可分为急性和慢性阶段，急性期表现为组织嗜酸性粒细胞增多，黏膜水肿和充血，以及肌肉坏死。在慢性期，嗜酸性粒细胞浸润并不明显，可有瘢痕组织形成[11]。

2.3 嗜酸性膀胱炎的治疗

嗜酸性膀胱炎目前仍无明确的治疗方案，目前还处于经验性治疗阶段。嗜酸性粒细胞通常对类固醇非常敏感[20]，嗜酸性粒细胞很容易在皮质类固醇的作用下发生凋亡[12]，因此治疗上除了去除可能引起过敏的病因外（如食物、药品、化疗制剂等），还可以通过使用皮质类固醇联合抗生素、抗组胺药、非甾体抗炎药等达到治愈效果[21]。有病例报道个别患者在接受治疗后有复发性尿潴留的情况，且不能通过通过类固醇及抗组胺药物控制，但这类患者可以通过使用乌拉胆碱获得不错的疗效[22]。也有文献报道使用环孢素和硫唑嘌呤也可以起到不错的疗效，另有文献报道给儿童患者使用孟鲁司特钠进行治疗也取得了不错的疗效[23]。众所周知，IL-5可以使嗜酸性粒细胞募集并使其活化，从而介导组织损伤，近来针对白细胞介素-5（IL-5）的单克隆抗体的出现，使嗜酸性粒细胞疾病的治疗又多了一种手段，美波利单抗（Mepolizumab）是一种抗IL-5抗体，已获FDA批准用于严重嗜酸性哮喘的治疗，其已显示出良好的疗效反应[24]，目前有个案报道将其用于治疗嗜酸性膀胱炎，其结果表明IL-5受体阻滞剂可以通过减少膀胱嗜酸性粒细胞浸润，有效治疗EC。因EC具备自限性，部分病情较轻的患者也可选择等待观察的治疗方案。

当患者上诉治疗手段效果欠佳，患者血尿及下尿路刺激症状仍无明显改善或出现上尿路积水等肾功能潜在损害因素时应及时选择外科干预手段，如电灼术、TURBt、膀胱部分切除术和根治性膀胱切除术[11， 21]。

尽管EC是一种良性疾病，但它可能会发展成对保守治疗无反应的弥散性和侵略性形式，并可能损害上下尿路功能，对患者的生活质量产生负面影响。

目前对于该疾病尚无公认的标准治疗方案，因为没有对照试验，缺乏科学的实验数据进一步加以佐证，治疗方案大部分均是基于专家意见和文献的综述。本例患者入院时合并有尿路感染，术后使用头孢他啶单药治疗后疗效较为满意，术后长期门诊随访也未见疾病复发，因为合并了手术治疗，因此无法确定抗生素在此次治疗中是否起到治疗疾病的作用，既往也有报道指出单独使用抗生素治疗后未达到治愈效果的患者，因此仍需更多的病例进行统计分析来明确抗生素是否对EC有效，以及有效抗生素的类别，从而为以后的患者拟定更有效的治疗方案。一般患者出院后建议门诊随访半年到1年，随访中除了包括血常规、尿常规、泌尿系B超外必要时还需复查膀胱镜，本例患者的血尿症状在出院后的2年门诊随访期间未见复发。

[参考文献]

[1] Van Den OD. Diagnosis and management of eosinophilic cys titis： A pooled analysis of 135 cases[J].Eur Urol， 2000， 37（4）： 386-394.

[2] Marcu I， Campian EC， Tu FF. Interstitial cystitis/bladder pain syndrome[J].Semin Reprod Med， 2018， 36（2）： 123-135.

[3]   Guerra L A， Pike J， Filler G， et al. Pseudo-tumoral eosin-ophilic cystitis in a 3 year-old girl[J].Can J Urol， 2005，12（5）： 2846-2848.

[4]  Rossi E， Pavanello P， Marzola A， et al. Eosinophilic cystitis and nephrogenic adenoma of the bladder： A rare association of 2 unusual findings in childhood [J].J Pediatr Surg， 2011， 46（4）： e31-e34.

[5]  Verhagen PC， Nikkels PG， De Jong TP. Eosinophilic cystitis[J].Arch Dis Child， 2001， 84（4）： 344-346.

[6] Torricelli M， Cerri M， Leva E， et al. An unusual case of macroscopic hematuria in pediatric age[J].Pediatr Med Chir， 1998， 20（1）： 81-83.

[7]   Kejbafzadeh AM， Hoghooghi-Rad N， Shenyari I， et al. Pro gress in urinary schistosomiasis control measures in Iran[J].J Trop Med Hyg， 1995， 98（2）： 131-135.

[8] Li G，Cai B，Song H，et al.Clinical and radiological chara-cter of eosinophilic cystitis[J].Int J Clin Exp Med， 2015， 8（1）： 533-539.

[9] Luckenbaugh AN， Marks RM， Miller DC， et al.A Man-agement algorithm for mitomycin C induced cystitis[J].Bladder Cancer， 2017， 3（2）： 133-138.

[10]  Hidoussi A， Slama A， Jaidane M， et al. Eosinophilic cystitis induced by bacillus  calmette-guerin （BCG）intravesical instillation[J].Urology，2007，70（3）：e599-510.

[11]  Popescu OE， Landas SK， Haas GP. The spectrum of eosinophilic cystitis in males： Case series and literature review[J].Arch Pathol Lab Med， 2009， 133（2）： 289-294.

[12]  Dispenza MC， Bochner BS. Diagnosis and novel app roaches to the treatment of hypereosinophilic syndromes[J].Curr Hematol Malig Rep， 2018， 13（3）： 191-201.

[13]  Fuller TW，Dangle P，Reese JN，et al. Inflammatory myofibr-oblastic tumor of the bladder masquerading as eosino-philic cystitis： Case report and review of the literature[J]. Urology， 2015， 85（4）： 921-923.

[14]  Arnold DE， Heimall JR. A review of chronic granuloma-tous disease[J]. Adv Ther， 2017， 34（12）： 2543-2557.

[15]  Claps A，Della CM，Gerocarni NS，et al. How should eosin-ophilic cystitis be treated in patients with chronic gran-ulomatous disease？[J].Pediatr Nephrol，2014，29（11）： 2229-2233.

[16]  王積安，谭波，成波，等.膀胱内翻性乳头状瘤12例报告及文献复习[J].中国内镜杂志， 2012， 18（4）： 440-441.

[17]  Salman M， Al-Ansari AA， Talib RA， et al. Eosinophilic cystitis simulating invasive bladder cancer： A real diagnostic challenge[J].Int Urol Nephrol， 2006， 38（3-4）： 545-548.

[18]  张建功， 李伯全， 张茂玉. 嗜酸性膀胱炎4例报告并文献复习[J].解放军预防医学杂志， 2020， 38（9）： 55-57，60.

[19]  Zhou AG， Amin A， Yates JK， et al. Mass forming eosin-ophilic cystitis in pediatric patients[J].Urology，2017，101：139-141.

[20]  Landolina NA， Levi-Schaffer F. Eosinophils as a phar macological target for the treatment of allergic diseases [J]. Curr Opin Pharmacol， 2014， 17：71-80.

[21]  Park H. Eosinophilic cystitis with recurrent urinary rete ntion： Case report[J].Res Rep Urol， 2017， 9：51-53.

[22]  Sterrett S， Morton J， Perry D， et al. Eosinophilic cystitis： successful long-term treatment with montelukast sodium [J]. Urology， 2006， 67（2）： e419-423.

[23]  Rothenberg ME，Klion AD，Roufosse FE，et al. Trea tment of patients with the hypereosinophilic syndrome with mepolizumab[J].N Engl J Med， 2008， 358（12）：1215-1228.

[24]  Cooke WD， Cooke AJT. Successful treatment of eosi nophilic cystitis with benralizumab[J].Urol Case Rep， 2020， 33：101 379.

（收稿日期：2021-09-30）