3种不同柯萨奇病毒所致手足口病的临床特征分析

刘 艺 任小梅 田茂良

1.泰安市妇幼保健院儿内科，山东 泰安 271000；2.山东第一医科大学第二附属医院小儿外科，山东 泰安 271000

2008 年至2012 年我国大部分地区流行的手足口病（hand，foot and mouth disease，HFMD）优势病原为肠道病毒 71 型（EV-A71）和柯萨奇 A16 型（CA-A16），自2013 年起手足口病病原体出现较大的波动，随着实验室检测在病毒分型技术上的提高，发现CV-A6 型逐渐成为优势株，且近几年同时出现了 CV-A10 型 HFMD，EV71 型 HFMD 呈逐年减少的趋势［1］。本研究回顾性分析泰安市妇幼保健院感染科于2018年1月1日至2019年12月31日收治的确诊病毒类型为 CV-A6、CV-A10、CV-A16 型 3 种不同柯萨奇病毒HFMD 患儿的临床资料，比较3 组患儿的临床特点和辅助检查结果，进一步了解这3种不同类型柯萨奇病毒HFMD的特点，以期为手足口病的防治及诊断提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择2018年1月1日至2019年12月31日在泰安市妇幼保健院感染科住院的HFMD患儿为调查对象。纳入标准：病原学检查为CV-A6、CV-A10、CVA16核酸检测阳性的患儿；排除检出2种及以上病毒感染的患儿；年龄不超过14周岁；排除合并呼吸道感染、消化道感染、先天性疾病、甲外伤、甲周炎等的患儿；在并发症和后遗症情况比较时，排除随访失败的患儿；住院资料完整。根据实验室PCR检测柯萨奇病毒的类型，将研究对象分为CA6、CA10、CA16 3组，分别为284例，51例和351例。

1.2 HFMD诊断标准

参照中国卫生部制定的2018年版《手足口病诊疗指南》［2］。脱甲定义为患儿手指或脚趾出现甲从近端甲皱襞分离，从而导致1个或1个以上全甲脱落［3］。

1.3 HFMD肠道病毒检测

根据患儿的配合程度及病情特点，采取不同的拭子采集方法。肛拭子采集：棉拭子轻轻插入患儿肛门，左右转动数下后拔出。咽拭子采集：嘱患儿禁食禁饮2 ～3 h，棉拭子采集鼻咽深部分泌物后拔出。疱液拭子采集：较大疱疹患儿，用1 mL 注射针头将其刺破，棉拭子采集其疱疹内的疱液。所采集的标本于-20 ℃冰箱储存，保存在4 ℃环境中送检。所有采集的拭子标本进行常规处理，通过Trizol 对标本中的RNA进行提取，并通过实时荧光定量聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）对核酸中的病毒进行检测。荧光定量聚合酶链反应试剂盒购自北京金豪生物科技有限公司。

1.4 出院结局的判断标准

痊愈：急性感染期后所有临床症状完全消失；好转：急性感染期后临床症状逐渐消失，但未完全消失；死亡。

1.5 资料采集

①患儿一般资料：姓名、性别、年龄、住址、住院号、联系电话、入院时间；②临床资料：感染病毒的型别、发病时间、临床表现（发热、皮疹、其他系统的临床表现、实验室检查结果、住院天数）；③结局：痊愈、好转、死亡；④随访资料：并发症和后遗症。

1.6 随访

我院感染科常规对出院的所有HFMD 患儿在出院2 周后电话随访1 次，其中对有并发症或后遗症的患儿随访至急性感染期后8周或以上。随访项目包括并发症（脱甲、脱皮）和后遗症（肢体瘫痪、癫痫、肢体抖动等）。本研究纳入的686 例患儿中，共失访14人，其中CV-A6组6人，CV-A16组8人。

1.7 统计学处理

采用SPSS 18.0 软件进行统计分析，计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher精确概率法。检验水准α=0.05。

2 结 果

2.1 一般资料比较

本研究共纳入686 例柯萨奇病毒HFMD 的病例，CA6、CA10、CA16分别为284例，51例和351例，男性患儿404例（58.89%），女性282例（41.11%），男女患儿比例为1.43∶1，3种不同型别病毒的性别构成比较，差异无统计学意义（χ2=1.672，P=0.436）。3组临床分型比较，差异无统计学意义，均以轻型为主，但CA10组的重症比例较高（3.92%）；3组间年龄分布比较，差异有统计学意义（χ2= 10.743，P=0.030），主要高发于3岁以下（81.20%），且CA6组显著高于其它两组。具体见表1。

2.2 时间分布

我院2018 年HFMD 以 CV-A6 型为主（227 例），2019 年 HFMD 以 CV-A16 型为主（330 例），CV-A10型2 年间均有散发，EV71 型HFMD 逐年减少。CVA6 型多集中在每年夏季（196 例），其中8 月份为高峰（87 例）；CV-A10 型也多集中在每年的夏季（36例），其中8月份为高峰（14例）；CV-A16型的发病高峰则为7月份（85例），亦多分布于每年的夏季（222例）。可见3种不同型别的病毒均多分布于每年的夏季，夏季为发病高峰。见图1。

图1 CA6组、CA10组、CA16组手足口病的时间分布

2.3 临床表现

2.3.1 发热

CA10 组的发热率（94.12%）略高于CA6 组，但两组均明显高于CA16组的发热率，3组间差异有统计学意义（χ2= 55.483，P＜ 0.001）。CA16 组分别与CA6 组和CA10 组比较，差异均有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

2.3.2 皮疹

全部病例均有皮疹，皮疹发生的部位多见于手足及臀部，如其他部位伴发皮疹，即为多部位皮疹，如躯干、口周、四肢等；皮疹形态有斑丘疹、丘疹、疱疹等，如存在两种形态以上的皮疹，即为多形态皮疹。CA6 组多部位皮疹及多形态皮疹的发生率最高，CA10组次之，CA16组最低。3组间及任意两组间多部位皮疹发生情况比较，差异均无统计学意义（P= 0.171），但3 组间多形态皮疹发生情况比较，差异有统计学意义（χ2= 40.658，P＜ 0.001）。CA10 组分别与CA6 组和CA16 组多形态皮疹发生情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

2.3.3 伴随症状

CA16 组出现消化系统、呼吸系统伴随症状的发生率最高，CA6 组次之，而 CA10 组最低。CA6 组和CA10组出现神经系统受累表现的发生率基本相同，均明显高于CA16组。3组间及任意两组间消化系统伴随症状比较，差异均无统计学意义（χ2=3.224，P=0.199）。3组间呼吸系统、神经系统伴随症状比较，差异均有统计意义（P＜0.05）。见表2。

表2 CA6组、CA10组、CA16组手足口病临床特征比较［n（%）］

2.3.4 治疗结果及随访

纳入的686 例患儿给予对症治疗后，均达临床治愈出院。脱甲的随访，CA6组脱甲率17.63%（49/278）明显高于CA10 组（3/51）和CA16 组（13/343），3 组间比较，差异有统计学意义（χ2= 34.549，P ＜0.001）。CA10组分别与CA6组、CA16组两两比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.4 辅助检查

通过比较 CV-A6、CV-A10、CV-A16 3 种 HFMD患儿入院后辅助检查中的白细胞计数及C反应蛋白、心肌酶、肝功、胸片、脑电图的结果，从而进一步了解这3种不同柯萨奇病毒HFMD的临床特点。其中白细胞升高定义，≤1岁以白细胞＞12×109/L，＞1岁以白细胞＞10×109/L。CRP ＞8 mg/L定义为升高。

2.4.1 白细胞计数及CRP水平

白细胞计数参考人民卫生出版社的第4 版《临床检验基础》和第8版《儿科学》。CA6组白细胞升高发生率（32.75%）高于CA10 组和CA16 组，CA10 组CRP 升高的发生率（66.67%）略高于CA6组，且两组均明显高于CA16组。对3组间白细胞及CRP 升高情况比较，差异均有统计学意义（P ＜0.001）。CA6 组分别与 CA10 组、CA16 组两两比较白细胞升高发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）。CA16 组分别与 CA6 组、CA10 组两两比较 CRP 升高发生率，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

2.4.2 心肌酶谱、肝功酶谱异常

CA6 组和CA16 组心肌酶酶谱和肝功酶谱异常的发生率基本相同，均略高于CA10 组，3 组间及任意两组间比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.4.3 胸片示渗出

CA16组胸片渗出的发生率（13.11%）高于CA6组和CA10组，3组间及任意两组间胸片提示渗出比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 CA6组、CA10组、CA16组手足口病的辅助检查比较［n（%）］

2.4.4 脑电图

CA10组脑电图慢波发生率13.73%（7/51）略高于CA16组（26/232），而CA6组最低（11/208），3组间比较，差异有统计学意义（χ2=6.287，P=0.043）。CA6 组和CA16 组比较，差异有统计学意义（χ2=4.988，P=0.026）。

3 讨 论

2008 年芬兰首次报道了以后期脱甲为主要特征的HFMD病例，检测发现CV-A6型为其主要的病原体。之后在法国、美国和中国相继报道的HFMD病例中，CV-A6 型 HFMD 感染比例逐渐增多［4］。我国2013年起HFMD 病原体出现较大的波动，CV-A6型逐渐成为优势株，且同时出现了CV-A10 型HFMD［5-6］。

不同毒株引起的HFMD 在临床表现上略有不同，与以往优势株EV71、CV-A16 型感染相比，CV-A6 型HFMD 的临床表现主要为发热、皮疹和脱甲［7］。CA6 型 HFMD 引发的皮疹范围较广，除手、足、口外，还波及面部、臀部、四肢和生殖器，部分皮疹伴有明显痒感或痛感，皮疹消退后部分患儿出现脱皮或脱屑。CV-A6 型HFMD 引起的皮损严重、形态多样，且疱疹多见甚至出现大疱疹等特殊皮疹表现，部分患儿可同时伴有手足的神经血管性水肿，这与芬兰、美国等地报道类似［8］。相关研究显示CV-A6 型HFMD 约有54%的病例会形成＞1 cm 的大疱疹，而其他肠道病毒HFMD 病例，约有25%出现大疱疹［9］，因此，CV-A6型HFMD感染导致皮肤损害的程度更为严重。此外CV-A6 型HFMD 除能感染3岁以下婴幼儿外还可感染成人，重症患者可出现病毒性心肌炎和神经系统症状［10］。

自2018年起开始，CV-A6型逐渐成为泰安地区HFMD 病原体优势株，一直持续 1 年，2019 年，随着CV-A16 型 HFMD 逐渐 增 多，又取 代 了 CV-A6 型HFMD，成为当年的优势株，但仍有CV-A6型HFMD的散发，CV-A10 型HFMD 两年来以散发的形式出现。2018-2019 年，纳入病例时间分布显示CVA16 型 HFMD 发病高峰较 CV-A6、CV-A10 型 HFMD提前1 个月，但发病高峰期均为夏季，这与我国HFMD 流行趋势相同［11］。但不同国家和地区CA6感染发病高峰时间的差异，是源于生物特征不同，还是由遗传表型所致，值得进一步研究。

纳入的3 组病例，性别比较，差异无统计学意义，但年龄比较，差异有统计学意义，发病年龄主要集中于3 岁以下，且CA6 组3 岁以下发病高于其他两组，提示CV-A6 型手足口病发病年龄偏小，以婴幼儿为主，且以男性患儿为主，与其他文献报道一致［12］。

本研究显示，CA10 组和CA6 组的发热病例明显高于CA16 组，皮疹特点上，CA6 组皮疹的范围、皮损的程度均较CA10 组和CA16 组严重，但CA10组引起的皮疹的严重程度也应引起临床医生的重视。HFMD 患儿常伴有其他系统的临床表现，其伴随症状多见于消化系统、呼吸系统及神经系统，消化系统表现常有恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，呼吸系统表现常有流涕、咳嗽等，神经系统表现常有易惊、肢体抖动、头痛、嗜睡等。本研究比较了CV-A6、CV-A10 和 CV-A16 3 种 HFMD 在这 3 个系统中出现的临床伴随症状。发现CA16 组常伴有消化系统、呼吸系统伴随症状，但CA6 组和CA10 组更易出现神经系统受累的临床表现，结合CV-A10 组中重症病例的比例（3.92%）和脑电图出现慢波的发生率（13.73%）均高于CV-A6 组和CV-A16 组，提示虽然CV-A10 型手足口病近几年病例占少数，但其可能易出现重型病例，值得临床医生对该类HFMD患儿给予重视。感染HFMD肠道病毒后，部分病毒可影响甲母质，导致一种急性无痛性非炎症性疾病的甲脱落，一般症状较轻，并可自愈，无需治疗。HFMD引起的脱甲，平均时间为感染后6周［13］，本研究中，3种不同柯萨奇病毒引起的手足口病均出现脱甲的情况，临床随访中，CA6 组受累的平均指/砋甲累及个数较其他两组相对要多，这与黄辉等［12］报道的HFMD 脱甲的情况不同。CA6 组脱甲率（17.63%）最高，与Wei等［9］报道的脱甲率基本一致，但低于滕淑等［14］报道的脱甲率，CA16 组脱甲率（3.79%）最低，两者的脱甲率相差较大，提示临床医生对CVA6 型手足口病患儿出院时更应做好出院并发症的说明和出院后的随访工作。

2018 年 5 月颁发的 HFMD 诊疗指南［1］，对重症HFMD 的早期识别中，外周血白细胞计数≥15 ×109/L，除外其他感染因素，作为重症高危因素之一。本研究显示，CA6组出现白细胞升高的病例明显高于CA10组和CA16组，但低于李占忠等［15］报道的数据。CA16组出现白细胞和CRP升高的发生率均低于其他两组。3组间在心肌酶谱和肝功酶谱异常的比较中未发现差异。临床中曾遇到少数不典型的重症HFMD 患儿，在出现临床症状第3 期典型临床表现前，即有胸片出现明显渗出的表现，轻症患儿以少许渗出为主，极个别重症及危重症患儿以大片渗出为主，故我院对入院的HFMD患儿常规行胸片检查，从而早期识别出重症病例。本研究纳入的所有病例，胸片的渗出均提示少许渗出，未出现大片渗出的病例，本研究资料提示，CA16组出现胸片渗出的病例最多，但差异无统计学意义。

本研究通过比较近两年泰安地区出现较多的3种不同柯萨奇病毒引起的HFMD的临床特征，从而进一步对不同柯萨奇病毒导致的HFMD 有了更全面的认知。以往重症HFMD 多以EV71 型和CVA16 型病原株引起为主，但随着近几年EV17 型HFMD逐渐减少，CV-A6型和CV-A10型HFMD开始流行［16］，但柯萨奇病毒引起重症HFMD 的发生率仍明显低于EV71 病毒株。本研究发现，CV-A6、CVA10、CV-A16 型3 种手足口病各有其不同的临床特征，CV-A10 型HFMD 可能更易出现重型病例。本研究可帮助临床医生通过临床特征早期识别不同型别HFMD，可以提升临床医生对病情评估及疾病转归的预测水平，利于患儿更早康复。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突